长期以来人们已经认识到阿尔茨海默病对大脑不同区域的影响不同，其中一种名为tau的蛋白质在疾病发展中起着重要作用。正常情况下，tau有助于稳定神经元，但在阿尔茨海默病中，tau蛋白开始错误折叠并在神经元内形成缠结。它在整个大脑中扩散，形成有毒的团块，损害神经元功能，最终导致细胞死亡。
像内嗅皮层和海马这样的脑区在疾病早期就受到tau缠结的影响，而其他区域，如初级感觉皮层，则对疾病具有抵抗力。为了更好地理解阿尔茨海默病中的这种选择性易感性（SV）或抵抗力（SR），研究人员曾通过基因关联和转基因研究寻找与阿尔茨海默病风险相关的基因。但过去的研究并未显示出遗传风险因素的位置与tau病理之间的明确联系。
现在，加州大学旧金山分校的研究人员通过结合脑成像、遗传学和高级数学建模，取得了突破性进展。这项发表于2025年7月9日《Brain》杂志的研究显示，风险基因通过多种不同途径影响阿尔茨海默病中的易感性或抵抗力。
研究引入了一种疾病传播模型，称为扩展网络扩散模型（eNDM）。研究人员将该模型应用于196名处于阿尔茨海默病不同阶段的个体的脑扫描数据。他们将模型预测结果与实际扫描结果进行对比，剩余的“残差tau”指出了除大脑连接性之外，基因在tau蛋白积累中的作用区域。
利用来自Allen人脑图谱的脑基因表达图谱，研究人员测试了阿尔茨海默病风险基因对实际tau和残差tau模式的解释程度。这使他们能够区分依赖或独立于大脑连接性的遗传效应。
“我们把模型比作tau的‘谷歌地图’，”资深研究作者、加州大学旧金山分校放射学与生物医学成像教授Ashish Raj博士说，“它利用健康人群的真实大脑连接数据，预测这种蛋白质最可能扩散到哪里。”
这颠覆了tau在大脑中传播的传统观点
研究团队根据基因对tau的预测程度和方式，识别出四种不同的基因类型：
- 网络对齐易感性（SV-NA）：这些基因沿着大脑连接路径促进tau扩散
- 网络独立易感性（SV-NI）：这些基因以与连接性无关的方式促进tau积累
- 网络对齐抵抗力（SR-NA）：这些基因帮助保护原本是tau热点的脑区
- 网络独立抵抗力（SR-NI）：这些基因在通常路径之外提供保护——就像隐藏在不寻常位置的盾牌
“易感性相关的基因涉及应激、代谢和细胞死亡；抵抗力相关的基因则参与免疫反应和β淀粉样蛋白的清除——这是阿尔茨海默病的另一个罪魁祸首，”研究第一作者、UCSF博士后研究员Chaitali Anand博士说。
“本质上，使大脑某些部分更容易或更不容易受到阿尔茨海默病影响的基因，它们的作用机制各不相同——有些控制tau的传播方式，有些则涉及内部防御或清理系统。”
这项研究建立在另一项UCSF最近发表于《Alzheimer's & Dementia》的小鼠研究基础上。该研究显示tau并非随机扩散或被动传播，而是沿着大脑的连接路径以特定方向偏好传播。
使用一种称为网络扩散模型（NDM）的微分方程系统，研究团队展示了tau在连接脑区之间的传播动态，挑战了tau通过细胞外空间扩散或从死亡神经元泄漏的传统观点。
“我们的研究表明，tau通过突触传播，沿着轴突投射通过主动运输过程而非被动扩散传播，并利用神经通路在逆行方向上具有偏好性，”Raj实验室的博士后研究员Justin Torok博士说。
在当前研究中，基于网络的分析补充了现有方法，用于验证和识别选择性易感性和抵抗力的基因决定因素。那些独立于网络起作用的基因与那些与网络协同起作用的基因具有不同的生物学功能。
“这项研究提供了一个有希望的方向图：将生物学和大脑图谱结合成一种更聪明的策略，以理解和最终阻止阿尔茨海默病，”Raj说，“我们的发现为阿尔茨海默病中的易感特征提供了新的见解，并可能有助于识别潜在的干预靶点。”
更多信息：
Chaitali Anand等，《Selective vulnerability and resilience to Alzheimer's disease tauopathy as a function of genes and the connectome》，《Brain》（2025年）。DOI: 10.1093/brain/awaf179
Justin Torok等，《Directionality bias underpins divergent spatiotemporal progression of Alzheimer-related tauopathy in mouse models》，《Alzheimer's & Dementia》（2025年）。DOI: 10.1002/alz.70092
期刊信息：
《Alzheimer's & Dementia》、《Brain》
提供单位： 加州大学旧金山分校
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