科学家们从辛辛那提儿童医院与日本的合作伙伴报告称，他们在类器官技术方面取得了重大进展——成功培育出能够自行生长内部血管的肝脏组织。
这一重要突破可能为患有血友病和其他凝血障碍的人提供新的治疗方法，同时也使受损肝脏的修复组织移植研究更进一步。
该研究由辛辛那提儿童医院干细胞与类器官研究和医学中心（CuSTOM）商业创新主任Takanori Takebe博士领导，并于2025年6月25日在线发表于《自然生物医学工程》杂志。合著者包括来自东京科学研究所、西奈山伊坎医学院和武田制药公司的专家，武田公司也为这项研究提供了资金支持。
“我们的研究代表了在理解和复制肝脏发育过程中复杂的细胞相互作用方面迈出了重要的一步。能够生成功能性窦状血管为建模广泛的人类生物学和疾病，以及治疗凝血障碍等疾病打开了新的可能性，”Takebe表示。
什么是类器官？
15年来，辛辛那提儿童医院和其他许多机构的研究人员一直在实验室中培育人类器官组织。这些组织已经成为重要的医学研究工具，并可能很快足够复杂，可以直接用于修复受损器官。
这个复杂的过程涉及将诱导多能干细胞（iPSCs）放置在特殊凝胶中，以促使干细胞生长为特定类型的组织。这些干细胞可以是通用型，也可以来自患有特定健康状况的个体，并且可以在开始过程前进行基因编辑。
辛辛那提儿童医院自2010年以来一直是类器官研究的领导者，当时专家们开发了首个由iPSCs生长的功能性肠道类器官。此后，CuSTOM不断发展，目前包括16个研究部门的37个实验室，各团队正在改进类器官技术，并利用类器官揭示多种疾病和状况的新信息。
克服挑战
直到最近，实验室培育的类器官的大小一直受到根本限制，因为它们没有包含将器官连接到身体其他部分的重要组织，如神经和血管。
本研究回顾了研究团队如何克服血管障碍。实验涉及的完成几乎耗时十年。
最终，项目成功地将人类多能干细胞分化为CD32b+肝窦内皮祖细胞（iLSEP）。然后，研究团队使用倒置多层气液界面（IMALI）培养系统，支持iLSEP细胞自我组织为肝内胚层、隔膜间质、动脉和窦状四重祖细胞。
使用iLSEP祖细胞作为构建块的优势在于它们是肝脏特异性的。一些其他旨在向类器官添加血管化的研究依赖于“完全承诺”的动脉内皮细胞。这些血管可能无法像来自该器官的祖细胞那样在器官内良好运作。
位置和时间对于初始血管形成也至关重要。
“成功部分是因为不同类型的细胞作为邻居自然地相互交流，以采取它们下一步的发展步骤，”该研究的第一作者、东京科学研究所Norikazu Saiki博士说道。
研究的关键发现包括：
- 开发出完全功能性的人类血管：新方法生产出具有功能性类似窦状特征的“灌注血管”，这意味着血管完全开放，并包含帮助血液流动所需的脉动细胞类型。
- 纠正凝血障碍：先进的类器官还生成了产生四种类型血液凝血因子所需的正确细胞类型，包括血友病A患者缺失的第八因子。在模拟血友病的小鼠中，研究表明类器官衍生的第八因子可从严重出血中挽救它们。
- 超越肝脏类器官的潜在应用：通过开发允许多种细胞类型自然自我组织的IMALI培养方法，新技术可能为在其他类型类器官中生长器官特异性血管打开可能性。
向改善血友病和肝功能衰竭治疗迈进一大步
在美国，估计有33,000名男性患有血友病。大多数人患有血友病A（第八因子缺乏），而较小群体患有血友病B（第九因子缺乏）。
该病可导致关节内反复出血，导致慢性疼痛和活动受限。血友病使手术具有风险，其他伤口更难愈合。当出血影响大脑时，也可能导致癫痫和瘫痪。
血友病通过注射商业制备的浓缩物来替代缺失的凝血因子进行治疗。然而，人类血液包含12种不同的凝血因子，目前没有可用的人类蛋白来源来替代缺失的第五或第十一因子。此外，约20%的血友病A患者对标准治疗产品产生抑制物。
“这些先进的肝脏类器官可以分泌这些凝血因子。如果它们能够大规模生产，它们可以成为一种可行的治疗来源，使那些对标准治疗产生抑制物或不适合基因治疗的人受益，”Takebe表示。
与此同时，经历急性和慢性肝功能衰竭的人也无法产生足够的凝血因子供应，使他们在手术期间面临更高的出血并发症风险。一个能够分泌因子的类器官“工厂”也可以帮助这些患者。
从长远来看，日益复杂的肝脏类器官最终可能提供修复组织，帮助患病肝脏自我修复。
参考文献： Saiki N, Nio Y, Yoneyama Y, 等. Self-organization of sinusoidal vessels in pluripotent stem cell-derived human liver bud organoids. Nat Biomed Eng. 2025. doi: 10.1038/s41551-025-01416-6
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