一种新的AI程序，SEQUOIA，可以分析肿瘤活检的显微镜图像（左，紫色），并迅速确定其中细胞内哪些基因可能被激活或关闭（基因表达以红色和蓝色的阴影显示在右）。图片来源：Emily Moskal/斯坦福医学
为了确定癌症的类型和严重程度，病理学家通常会在显微镜下检查肿瘤活检的薄片。然而，识别驱动肿瘤生长的基因组变化——这是指导治疗的关键信息——需要对从肿瘤中分离出的RNA进行基因测序。这个过程可能需要几周时间并花费数千美元。
现在，斯坦福医学的研究人员开发了一种由人工智能驱动的计算程序，该程序仅基于标准显微镜图像即可预测肿瘤细胞内数千个基因的活性。这项工具最近发表在《自然通讯》上，是利用来自超过7,000个多样化的肿瘤样本的数据创建的。研究团队展示了该工具可以使用常规收集的活检图像来预测乳腺癌的基因变异，并预测患者的预后。
“这种软件可以快速识别患者肿瘤中的基因特征，加快临床决策，并为医疗系统节省数千美元。”该论文的资深作者、生物医学数据科学教授奥利维尔·格瓦特博士说。
该工作还由斯坦福大学研究生玛丽亚·皮祖里卡和博士后研究员俞娜宁·郑博士和弗朗西斯科·佩雷斯博士领导。
基因组驱动
临床医生越来越多地根据不仅患者的癌症影响哪个器官，还包括肿瘤使用哪些基因来促进其生长和扩散，来选择推荐给患者的癌症治疗方法，包括化疗、免疫疗法和激素疗法。某些基因的开启或关闭可能会使肿瘤更具侵袭性、更易转移，或对某些药物的反应更强或更弱。
然而，获取这些信息通常需要昂贵且耗时的基因组测序。
格瓦特和他的同事知道，单个细胞内的基因活动会以人类肉眼难以察觉的方式改变这些细胞的外观。他们转向人工智能来寻找这些模式。
研究人员从16种不同类型的癌症中获取了7,584个癌症活检样本。每个活检样本都被切成薄片，并使用称为苏木精和伊红染色的方法进行处理，这是用于可视化癌细胞整体外观的标准方法。还提供了有关癌症转录组的信息，即细胞正在积极使用的基因。
工作模型
在研究人员整合了新的癌症活检样本以及其他数据集（包括转录组数据和数千个健康细胞的图像）后，该AI程序——他们将其命名为SEQUOIA（使用线性注意力的基于切片的表达量化）——能够从染色图像中预测超过15,000个不同基因的表达模式。对于某些癌症类型，AI预测的基因活性与真实基因活性数据的相关性超过80%。一般来说，初始数据中包含的任何特定癌症类型的样本越多，该模型在此癌症类型上的表现就越好。
“模型经过多次迭代才达到我们满意的性能水平，”格瓦特说。“但最终，对于某些肿瘤类型，它达到了可以在临床上使用的水平。”
格瓦特指出，医生在做出临床决策时通常不是一次只看一个基因，而是看包含数百个不同基因的基因特征。例如，许多癌细胞会激活与炎症相关的数百个基因或与细胞生长相关的数百个基因。与预测单个基因表达的表现相比，SEQUOIA在预测这些大型基因组程序是否被激活方面更为准确。
为了使数据易于访问和解释，研究人员编程了SEQUOIA，使其以肿瘤活检的视觉地图形式显示遗传发现，让科学家和临床医生看到肿瘤不同区域的遗传变异可能有何不同。
预测患者预后
为了测试SEQUOIA在临床决策中的实用性，格瓦特和他的同事们确定了该模型可以准确预测表达的乳腺癌基因，并且这些基因已经在商业乳腺癌基因组测试中使用。（例如，美国食品药品监督管理局批准的MammaPrint测试分析了70个与乳腺癌相关的基因的水平，为患者提供癌症复发风险的评分。）
“乳腺癌有许多经过十多年研究证明与治疗反应和患者预后高度相关的基因特征，这使其成为我们模型的理想测试案例。”格瓦特说。
研究团队展示，SEQUOIA可以仅使用染色的肿瘤活检图像提供与MammaPrint相同类型的基因组风险评分。结果在多个不同的乳腺癌患者群体中得到了重复。在每种情况下，被SEQUOIA识别为高风险的患者预后较差，癌症复发率更高，复发前的时间也更短。
目前，该AI模型尚不能在临床环境中使用——它需要在临床试验中进行测试，并获得FDA的批准才能用于指导治疗决策——但格瓦特表示，他的团队正在改进算法并研究其潜在应用。未来，他说，SEQUOIA可以减少对昂贵的基因表达测试的需求。
“我们已经展示了这对乳腺癌有多大的用处，现在我们可以将其用于所有癌症，并查看任何已知的基因特征。”他说。“这是一个全新的数据来源，我们以前从未有过。”
参考文献：“从组织学图像中使用线性化注意力进行基因表达的数字分析”由玛丽亚·皮祖里卡、俞娜宁·郑、弗朗西斯科·卡里略-佩雷斯、胡迈拉·努尔、姚伟、克里斯蒂安·沃尔夫哈特、安托尼娅·弗拉迪米罗娃、凯瑟琳·马尔查尔和奥利维尔·格瓦特撰写，2024年11月14日，《自然通讯》。DOI: 10.1038/s41467-024-54182-5
这项研究的资金由美国国家癌症研究所（R01 CA260271）、比利时-美国教育基金会奖学金、佛兰德研究基金会资助、富布赖特西班牙委员会和根特大学提供。
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