氨基酸谷氨酰胺在红细胞生成（erythropoiesis）中扮演了一个意想不到的角色，即红细胞前体细胞分化为成熟红血细胞的过程。通常情况下，干细胞会分解谷氨酰胺以满足各种代谢需求。然而，在分化的后期，谷氨酰胺开始被合成。
这一逆转现象是由圣犹大儿童研究医院的科学家们发现的，他们指出红细胞需要谷氨酰胺来吸收和解毒血红素生产过程中的副产物——铵。科学家们认为，如果谷氨酰胺代谢的逆转没有发生，结果可能是血液疾病，如β-地中海贫血。
详细的研究成果发表在《科学》杂志上，题为“谷氨酰胺代谢开关支持红细胞生成”。文章的作者写道：“我们发现了一种从谷氨酰胺分解到合成的转换，这对于红细胞生成至关重要。我们认为，为了吸收和解毒血红素生物合成和其他代谢过程中的铵，谷氨酰胺合成作为一种专门的代谢适应机制被选择性激活。”
在β-地中海贫血中，氧化应激导致谷氨酰胺合成酶活性受损，谷氨酸和铵积累，而增强谷氨酰胺合成酶活性可以缓解这些代谢和病理缺陷。我们的研究发现了一种专门的、进化上保守的代谢适应机制，可能用于缓解常见的红细胞疾病。
作者还建议，谷氨酰胺的丰度可以用作评估治疗效果的工具。“成熟的红血细胞没有细胞器，如线粒体，”圣犹大病理学系和白血病研究卓越中心的共同通讯作者徐健博士说，“这引发了一个重要的问题，即成熟的红血细胞如何处理代谢需求，以占成熟成人总细胞数的84%。”
徐健与肿瘤学系的共同通讯作者倪敏博士一起，着手了解调节正常红细胞成熟过程的代谢机制，以及这些机制在各种疾病中是如何改变的。研究团队系统地分析了每个红血细胞成熟阶段的代谢变化。
“我们在后期分化过程中发现谷氨酰胺代谢完全逆转，”徐健说，“细胞停止分解谷氨酰胺，开始合成它。”谷氨酰胺在早期血细胞成熟过程中作为能量来源被分解。然而，研究人员发现，在发育的后期阶段，谷氨酰胺合成酶的作用发生了转变。血红素是红血细胞中携带氧气的蛋白质的主要成分，红血细胞的成熟依赖于血红素的生产，但如果不能及时清除，铵会积累，导致氧化应激。
研究人员发现，红血细胞开始产生谷氨酰胺合成酶，通过将谷氨酸与铵结合生成谷氨酰胺，从而促进铵的清除。“我们有遗传和生化分子研究表明，这种代谢过程完全逆转是为了解毒支持血红素生物合成过程中产生的铵，”徐健说。
这项工作对治疗红细胞疾病，如β-地中海贫血，具有重要意义，因为用于治疗这些疾病的药物与改善红细胞成熟有关。然而，由于谷氨酰胺合成酶遍布全身，其去除是致命的。“在我们的基因研究中，很少看到谷氨酰胺合成酶基因突变的患者，”倪敏解释说，“这个基因对于胚胎发育也至关重要，所以整个身体都会受到影响。”
通过条件性失活该酶，研究人员确定了谷氨酰胺代谢紊乱与红细胞疾病之间的直接联系。“我们展示了这一过程在各种红细胞疾病中受损，如β-地中海贫血，”徐健说，“这会导致一种类似于谷氨酰胺合成酶缺乏的代谢表型，表现为谷氨酸和氨水平升高，谷氨酰胺水平降低。”
研究人员确定谷氨酰胺合成酶氧化是β-地中海贫血中这种缺乏的原因。通过增加该蛋白的表达，研究人员恢复了酶活性，从而治疗了该疾病。
目前，β-地中海贫血引起的贫血可以通过药物luspatrect来治疗；然而，这种药物的作用机制尚未完全理解。徐健和倪敏与圣犹大血液学系主任米切尔·韦斯博士及其他合作者合作，发现在涉及luspatrect的研究中，谷氨酰胺到谷氨酸的比例增加，表明该药物可能通过恢复谷氨酰胺水平起作用。“这将是首次报告该药物的治疗效果与改善谷氨酰胺代谢有关，”徐健说。
L-谷氨酰胺也被用于缓解镰状细胞病的症状，但该药物的作用机制同样存在争议。研究结果表明，L-谷氨酰胺补充剂的有效性可能是通过修复谷氨酰胺合成酶的紊乱实现的。“通过补充谷氨酰胺，你为红血细胞提供了额外的谷氨酰胺以满足各种需求，”徐健解释说，“这或许可以解释为什么L-谷氨酰胺对镰状细胞病患者有益；这是我们正在积极研究的问题。”
除了直接对治疗红细胞疾病的影响外，研究结果还表明，如谷氨酰胺到谷氨酸比例等代谢特征可以用作许多其他疾病的生物标志物。
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