社区环境中rtPA中风治疗的协议违规与症状性脑内出血相关
Alfredo M. Lopez-Yunez, Askiel Bruno, Linda S. Williams, Engin Yilmaz, Cristina Zurrú, José Biller（作者信息及所属机构）
《中风》杂志
第32卷第1期
摘要
背景：重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）是急性缺血性中风的既定疗法。但社区医疗机构在使用过程中的协议违规类型及其对患者预后的影响尚不明确。
目的：本研究旨在探讨社区环境中rtPA使用中的协议违规与治疗结果之间的关联。
方法：回顾印第安纳波利斯10家医院1996年7月至1998年2月接受rtPA治疗的中风病例医疗记录，评估并发症及治疗结局。计算入院及出院时的美国国立卫生研究院中风量表（NIHSS）、加拿大神经学量表评分及住院时长。rtPA使用适当性依据美国神经疾病与中风研究所（NINDS）方案判定。
结果：50例患者（平均年龄66岁，76%白人，56%男性）由普通神经科医生（70%）、中风专科医生（24%）或急诊医师（6%）治疗。平均就诊时间、脑CT时间和rtPA输注开始时间分别为44分钟、86分钟和141分钟。院内死亡率为10%（4例脑出血，1例心源性休克）。协议违规组（8例）并发症发生率显著高于非违规组：所有出血（75% vs 10%）、症状性脑出血（38% vs 5%）、rtPA后36小时内相关出血（38% vs 2.4%）。
结论：NINDS协议违规与症状性脑及全身出血显著相关。严格遵循NINDS方案可使社区机构的rtPA出血率与NINDS试验结果相当。
静脉注射rtPA是目前症状发作3小时内唯一获批的急性缺血性中风疗法。其有效性经NINDS多中心随机试验证实。对ECASS I和ECASS II试验的亚组分析显示3小时内治疗可能具有临床获益。尽管对比安慰剂在降低3个月残疾率方面具有11-13%的绝对获益，且疗效可持续1年，但rtPA的应用仍存争议。社区医疗机构使用rtPA时仍存在对方案依从性及脑出血率的担忧。医生可能未充分认识某些排除标准，本研究旨在评估社区环境中的rtPA使用结果及其协议违规与预后的关系。
研究对象与方法
对印第安纳波利斯10家医院1996年7月至1998年2月期间通过ICD-9编码和药房记录确认的50例rtPA治疗病例进行回顾性分析。采用标准化数据采集表记录人口统计学、卒中危险因素、症状发作时间、急诊科到达时间、CT时间和rtPA给药时间等。计算入院及出院时的加拿大神经学量表（CNS）和NIHSS评分。定义改善标准为神经功能缺损完全或基本消失（NIHSS 0或1，CNS >11）或NIHSS评分下降≥8分。
根据TOAST标准分类卒中亚型，记录治疗前后抗血小板药物或华法林使用情况。根据已发表指南确定rtPA静脉给药适当性，重点关注以下违规行为：给药时间超过3小时、剂量>0.9mg/kg或>90mg、基线INR>1.7或aPTT升高、血小板<100,000/mm³、近3个月卒中或严重头部创伤、近14天重大手术、基线血压>185/110mmHg、血糖<50mg/dL或>400mg/dL、卒中发作时癫痫发作、既往21天内胃肠或泌尿道出血、rtPA后24小时内使用抗血小板药物或抗凝剂。
通过影像学检查评估出血证据，症状性脑出血定义为CT/MRI显示伴随神经功能恶化的出血。rtPA相关出血定义为输注后36小时内发生的脑出血。
结果
50例患者中，70%由普通神经科医生治疗，24%由中风专科医生治疗，6%由急诊医师治疗。2家医院有书面rtPA方案，7家急诊科备有rtPA。院内死亡率为10%，其中4例为脑出血，1例为心源性休克。78%病例记录了风险获益沟通。
16%患者（8例）存在协议违规（详见表2）。协议违规组所有出血、症状性脑出血及36小时内出血率均显著升高（表3）。输注前收缩压、平均动脉压水平、中位NIHSS、CNS评分、卒中亚型及血糖与脑出血无显著关联。协议违规组与非违规组在血压及血糖指标上无显著差异。
严格遵循NINDS方案治疗时，出血率（症状性脑出血2.5%、所有症状性脑出血5%、所有出血并发症10%）与试验数据近似。11例出血事件中，4例为全身性出血，7例为脑内出血。5例症状性脑出血中，4例发生在rtPA后36小时内，1例因输注后57小时静脉使用肝素发生。4例症状性脑出血致死。全身出血包括股动脉穿刺血肿、牙龈出血、胃肠道出血及无外周血管病史患者50小时后腹主动脉破裂，后者经输血存活且无神经后遗症。
讨论
多项研究报道了NINDS试验后的rtPA使用经验。多数研究由经验丰富的中风专科团队实施或采用不同方案。本研究不仅证实了NINDS方案在非专科医生主导的社区环境中的可推广性，更突显严格依从原始方案的重要性。
Chiu等对休斯顿地区30例病例的研究显示症状性脑出血率与NINDS试验相当。俄勒冈中风中心采用NINDS方案附加标准（NIHSS≥4，CT无大脑中动脉区>1/3低密度）治疗33例，3个月良好预后率达39%。Grond等报道立即使用肝素和甘露醇的联合方案未增加症状性脑出血风险。Tanne等发现30%病例存在协议违规，但与脑出血无显著关联。
本研究聚焦社区环境中rtPA方案的依从性。既往调查发现仅少数神经科医生和急诊医师使用rtPA治疗急性缺血性中风。76%患者由非专科医生治疗，年龄、性别、危险因素及死亡率与NINDS试验相当。严格遵循NINDS方案时，本研究的症状性脑出血率（2.5%）与试验数据（3-7%）接近。
研究显示，近期卒中（2周内）和rtPA后立即使用肝素占违规案例的50%和症状性出血病例的40%。缺乏书面方案时，医生可能记住3小时时间窗但忽视其他重要禁忌症。教育重点应包括避免急性卒中后24小时内使用抗血小板或抗凝药物。
除方案依从性外，rtPA输注流程需优化。本研究平均急诊科到达至给药时间100分钟，CT至给药70分钟，均超过高级心脏生命支持指南推荐时限。通过即时神经科会诊、实施溶栓方案和确保急诊科备药可缩短时间。
本研究存在样本量小、回顾性研究及数据收集者未盲法等局限性，但采用标准化采集表增强数据一致性。
研究结果表明，社区环境中急性卒中rtPA治疗的协议违规与严重并发症显著相关，而严格遵循方案可达到与NINDS试验相当的安全性。对医务人员进行rtPA合理使用的定期教育有助于避免协议违规。
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