— 初始治疗耐药性为多种后续方案奠定基础
核心要点
HR阳性/HER2阴性乳腺癌的一线标准治疗方案是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂联合内分泌治疗（ET）。这种双药疗法通过靶向促进癌细胞分裂的通路并抑制其活性发挥作用。
但内分泌耐药性仍是接受该治疗患者持续面临的主要挑战，即使使用最优ET方案亦无法避免。
近年来，针对此类耐药性或一线治疗进展后患者的新型疗法取得显著突破。许多治疗方案针对特定类型的HR阳性/HER2阴性乳腺癌，可能需要额外检测以确定最佳适用方案。
CDK4/6抑制剂
若癌症对ET与CDK4/6抑制剂的组合产生进展或无响应，更换不同ET与CDK4/6抑制剂的组合已显示治疗成功。
分子靶向治疗——基于癌细胞独特分子特征精准攻击的疗法——可针对特定抑制剂重新设计此类方案，用于既往接受CDK4/6抑制剂和ET后疾病进展的患者。
此外，CDK4/6疗法与其他药物（如选择性雌激素受体降解剂SERDs和蛋白降解靶向嵌合体PROTACs）的联用，在临床试验中展现出延缓疾病进展的潜力。
SERDs
SERDs通常作为一线CDK4/6抑制剂治疗进展后的二线疗法，可单独或联合其他药物使用。
例如氟维司群（Faslodex），一种通过肌肉注射给药的SERD，已获批用于HR阳性/HER2阴性晚期或转移性乳腺癌治疗二十余年。
另一例是艾拉司群（Orserdu），一种口服SERD，适用于既往接受过一种或多种内分泌治疗的ESR1突变型HR阳性/HER2阴性晚期或转移性乳腺癌患者。
其他旨在更有效延缓疾病进展的口服SERDs目前正处于临床研究阶段。
PROTACs
PROTACs利用人体蛋白质降解系统消除特定靶向蛋白，不仅抑制更彻底摧毁有害蛋白。
例如在一项试验中，PROTAC降解雌激素受体（ER）药物维培格司坦（vepdegestrant）对既往接受CDK4/6抑制剂和ET治疗的患者展现出延缓疾病进展效果。
值得注意的是，成功治疗的患者均携带特定基因突变（ESR1），而无此突变者未获得同等效果。
在意向治疗人群分析中，维培格司坦相比氟维司群显著改善无进展生存期（PFS），且疗效不受ESR1突变状态影响（尽管幅度略有差异），在ESR1突变人群中效果尤为突出。
抗体药物偶联物（ADCs）
ADCs将化疗药物直接递送至癌细胞，同时最大限度减少对健康组织的损伤。
FDA已批准的ADC包括：
- 达妥单抗德鲁替康（Datroway），用于既往接受内分泌治疗和一线化疗的转移性HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者，或无法手术者
- 戈沙妥珠单抗（Trodelvy），用于既往接受内分泌治疗及至少两种其他系统疗法的患者
- 德曲妥珠单抗（Enhertu），一种靶向HER2的ADC，适用于HER2低表达或超低表达状态、既往接受内分泌治疗的患者。该药物通过曲妥珠单抗靶向HER2蛋白，其德鲁替康（药物载荷）组分直接杀伤癌细胞。
PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂
PI3K/AKT/mTOR通路是调控细胞生长、增殖、存活及代谢的关键信号级联，在HR阳性乳腺癌中常被激活。
激活原因包括PIK3CA基因激活突变、通常抑制该通路的抑癌基因PTEN缺失，或上游受体酪氨酸激酶（如IGF-1R）上调。
该通路激活促进细胞生长并导致内分泌治疗耐药。
相关抑制剂包括：
- 伊诺利西布（Itovebi），联合帕博西尼（Ibrance）和氟维司群用于PIK3CA突变型HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌（既往内分泌治疗进展后）
- 阿培利司（Piqray）和卡匹色替（Truqap）——靶向阻断蛋白激酶B（AKT）的激酶抑制剂
- 依维莫司（Afinitor）作为mTORC1抑制剂，联合甾体芳香化酶抑制剂依西美坦（Aromasin）已成为对非甾体AI治疗耐药的HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌标准方案；亦可与氟维司群联用，延缓对AI耐药的绝经后女性疾病进展。
PARP抑制剂
多聚ADP核糖聚合酶（PARP）是靶向特定HR阳性/HER2阴性癌细胞表达蛋白的酶，抑制这些酶可导致BRCA1/2缺陷细胞产生严重选择性毒性。
奥拉帕利（Lynparza）和他拉唑帕利（Talzenna）仅获批用于携带胚系BRCA突变、既往接受过内分泌治疗或不适合该疗法的患者。
免疫治疗
HR阳性/HER2阴性乳腺癌的免疫治疗研究仍在发展中。当前重点探索免疫检查点抑制剂与化疗、CDK4/6抑制剂等现有疗法的联用。
需注意的是，目前尚无充分证据支持免疫治疗常规用于该类型乳腺癌。
重要提示
您与肿瘤治疗团队将深入探讨潜在疗法。团队将详述新疗法的可能副作用及管理方法。在晚期疾病中，明确界定"治疗成功"的定义是医患沟通的关键。
您的价值观和优先级可能从延长生存期转向维持功能能力并减少副作用。生活质量的定义应由您自主确定，医疗团队将全力协助实现您的目标。
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