关键要点
- HIF-2α抑制剂如贝利司他正成为肾细胞癌有前景的二线治疗方法，正在进行的临床试验显示其改善了患者治疗效果。
- LITESPARK系列试验证明贝利司他联合疗法在晚期肾细胞癌中显著改善了无进展生存期和无病生存期。
- 当前肾细胞癌治疗策略包括VEGF/VEGFR抑制剂、mTOR抑制剂、免疫疗法和HIF-2α抑制剂，持续研究可能改变标准治疗方案。
- 正在进行的临床试验可能带来新的FDA批准，为肾细胞癌患者提供更丰富的治疗选择。
纽约举行的第43届CFS®：创新癌症治疗明日™会议上，哈佛医学院医学助理教授徐文新（Vincent Xu）博士表示，肾细胞癌（RCC）的最新研究表明，缺氧诱导因子2-α（HIF-2α）抑制剂有望扩展至更广泛的二线治疗领域。
随着贝利司他（Welireg）获准用于晚期肾细胞癌患者，目前评估该类药物与免疫疗法联合使用的临床试验前景看好。根据3期LITESPARK-005试验（NCT04195750）结果，该试验纳入746名经PD-1或PD-L1检查点抑制剂和血管内皮生长因子（VEGF）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后病情进展的不可切除局部晚期或转移性透明细胞肾细胞癌患者。患者被随机分配每日一次接受120毫克贝利司他或10毫克依维莫司治疗。
研究人员报告，与依维莫司组相比，贝利司他组的无进展生存期（PFS）有所改善（风险比[HR]为0.75；95%置信区间[CI]为0.63-0.90；单侧P值=0.0008）。Kaplan-Meier曲线显示非比例风险，两组中位无进展生存期估计值相似，贝利司他组为5.6个月（95% CI，3.9-7.0），依维莫司组为5.6个月（95% CI，4.8-5.8）。当前分析中总生存期（OS）结果尚不成熟，报告了59%的死亡病例，但未观察到不利趋势。
两项近期LITESPARK试验评估了贝利司他联合治疗方案，在不同分期的肾细胞癌患者中分别达到无进展生存期和无病生存期（DFS）的主要终点。
在LITESPARK-011试验（NCT04586231）中，评估了贝利司他联合仑伐替尼用于既往接受过抗PD-1/L1治疗后疾病进展的晚期肾细胞癌患者。
预先规定的中期分析显示，与卡博替尼（Cabometyx）相比，该联合方案在患者中表现出统计学显著且具有临床意义的无进展生存期改善。次要终点总生存期也有所改善，但未达到统计学显著性。
另一项基于贝利司他的试验评估了贝利司他与帕博利珠单抗（Keytruda）联合用于接受肾切除术后的透明细胞肾细胞癌患者的3期LITESPARK-022试验（NCT05239728）。
在辅助治疗环境中，与帕博利珠单抗联合安慰剂相比，该联合方案在无病生存期（DFS）——研究的主要终点上表现出统计学显著且具有临床意义的改善。该试验将继续评估总生存期这一关键次要终点。
徐文新博士表示："希望这些发现能够为一线治疗效果不佳的患者带来更有效的联合疗法。"
当前治疗工具箱
当前治疗工具箱主要聚焦于四类药物：VEGF/VEGFR抑制剂、mTOR抑制剂、免疫疗法和HIF-2α抑制剂。
徐文新博士说："如果回顾过去20年随机1期3期试验中的总生存率，你会发现稳步改善的趋势。希望这一趋势能够持续下去。"
对于新患者，通常首先确定其国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）风险，以基于诊断到治疗时间、实验室结果和体能状态等因素帮助确定预后。贫血状态、高钙血症、中性粒细胞计数水平和血小板增多迹象通常被考虑在内。
徐文新博士表示："一些肿瘤学家使用该模型来预测谁应该接受哪种一线治疗，但我认为随着时间推移，这种做法将变得越来越不实用。随着我们对肾癌生物学的深入了解，很明显基础生物学与IMDC风险评分并不完全相关。"
总之，对于一线转移性疾病的患者，治疗方法包括监测、TKI单药治疗或TKI联合PD-1抑制剂。对于中危或高危患者，治疗选择包括伊匹木单抗（Yervoy）联合纳武利尤单抗（Opdivo）。
徐文新博士表示："尽管这是一种致命疾病，但现在有越来越多的患者正在经历持久缓解，生存期达到5年或更长时间的情况并不罕见。"
在二线治疗环境中，少数试验提供了总生存期获益，包括METEOR（NCT01865747）和Motzer RJ等人（NCT01136733）的研究。但关于一线免疫治疗或辅助化疗进展后重新挑战免疫治疗的问题已被提出。
徐文新博士表示："两项随机3期试验证明答案是否定的。"
CONTACT 03试验（NCT04338269）显示，阿替利珠单抗（Tecentriq）联合卡博替尼的中位无进展生存期为10.6个月（95% CI，9.8-12.3），而单独使用卡博替尼为10.8个月（95% CI，10.0-12.5）（HR，1.03；95% CI，0.83-1.28；P=0.784）。在3期TiNivo-2研究（NCT04987203）中，替沃扎尼-纳武利尤单抗的中位无进展生存期为5.7个月（95% CI，4.0-7.4），而替沃扎尼单药治疗为7.4个月（95% CI，5.6-9.2）（HR，1.10；95% CI，0.84-1.43；P=0.49）。
徐文新博士总结道："基于PD-1的双药联合方案适用于一线治疗环境。二线治疗方法应侧重于非重叠机制，避免使用先前治疗中已用过的药物。正在进行的试验可能继续推进标准治疗，带来新的FDA批准。"
【全文结束】
