科罗拉多大学丹佛分校安舒茨医学校区研究人员发现了一种新型联合治疗策略，为停止响应现有PARP抑制剂（PARPi）疗法的卵巢癌患者带来新希望。
该策略将PARP抑制剂（一种用于治疗特定类型卵巢癌的靶向药物）与新型间接WNT抑制剂SM08502（cirtuvivint）相结合，从双路径攻击癌细胞。SM08502是一种双效CDC样激酶和双特异性酪氨酸磷酸化调控激酶抑制剂。在最新研究报告中，研究人员评估了SM08502与PARPi在多种同源重组缺陷型高级别浆液性癌（HGSC）耐药模型中的联合疗法效果，并已从实验室推进至该校的I期临床试验。
"我的研究生涯始于探索卵巢癌为何产生治疗耐药性。PARP抑制剂一直是我的研究核心，但耐药性仍是重大挑战，"科罗拉多大学安舒茨医学院卵巢癌研究托马斯与凯·邓顿冠名讲席副教授本杰明·比特勒博士表示，"我们早期就构建了耐药细胞系，这项研究代表了下一步突破——为可能别无选择的患者开发治疗策略。"
作为发表在《癌症研究通讯》上论文的资深作者，比特勒团队在题为"SM08502介导的β-连环蛋白抑制与奥拉帕利联用可抑制肿瘤进展"的研究中指出："本研究提供了有力的临床前证据，表明SM08502与PARPi联用可能是克服PARPi耐药的有效策略。"
卵巢癌尤其是高级别浆液性卵巢癌素以难治著称。PARP抑制剂作为卵巢癌治疗手段已应用十余年，显著延长了携带BRCA基因突变或同源重组缺陷（HRD）患者的生存期。然而许多患者最终会产生耐药性。研究人员强调："PARPi耐药是重大临床挑战，耐药患者的后续治疗选择仍十分有限。"
科罗拉多大学癌症中心专家发现，当癌细胞对PARP抑制剂产生耐药性时，会启动WNT信号通路作为"备用生存系统"，使癌细胞在PARP药物本应抑制其生长的情况下继续增殖。"WNT信号通路升高和T细胞因子（TCF）转录活性增强导致PARPi耐药，但直接靶向WNT信号通路会引发靶向不良反应，实施难度较大。"
在本次研究中，团队测试了新型间接WNT抑制剂SM08502。这种小分子泛抑制剂通过调控CDC样激酶（CLK1-4）和双特异性酪氨酸激酶（DYRK），改变特定癌基因的剪接处理过程，间接关闭WNT信号通路，避免了直接阻断引发的副作用。
实验室测试显示，SM08502单药即可抑制肿瘤生长，证明其具有抗癌效果；当与PARP抑制剂（如奥拉帕利）联用时，能更有效地杀死癌细胞、造成更多DNA损伤（削弱癌细胞生存能力），并减轻免疫抑制（增强机体免疫系统抗癌效能）。研究团队指出："在多种人源和鼠源PARPi耐药HGSC模型中，我们观察到SM08502显著降低TCF转录活性，诱导DNA损伤加剧，并与奥拉帕利协同增强抗肿瘤活性——这在两个独立的免疫健全鼠模型及患者来源异种移植（PDX）免疫缺陷模型中均得到验证。这些发现强有力地支持将SM08502用于治疗PARPi耐药HGSC。"
这是首个同时靶向两种癌细胞生存机制（PARP和WNT信号通路）的联合疗法，大幅压缩了癌细胞的生存空间，显著提升治疗效果。
目前该治疗方案已进入临床开发阶段。"一项I期临床试验（NCT06856499）现正招募携带BRCA/HRD突变的铂类耐药HGSC患者，旨在评估奥拉帕利与SM08502联用的安全性，"研究团队表示。该研究第一作者、安舒茨医学院妇科肿瘤学临床研究主任布拉德利·科尔医学博士指出："这完美体现了安舒茨医学校区从实验室到临床的创新实践。据我们所知，这是首个成功联合此类药物的临床试验。尽管该理念早有讨论，但此前无人将其推进至临床——这正是本疗法的创新所在。"
比特勒将这一突破归功于安舒茨医学校区的协作生态系统及与科尔等临床医生的合作。研究团队认为，该方法有望拓展至其他具有类似耐药机制的肿瘤治疗。两种药物均为口服制剂，便于患者使用，且联合疗法可能有助于降低长期使用PARP抑制剂带来的风险。
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