(UroToday.com报道) 2025年欧洲肿瘤内科学会年会举办了一场关于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的专题会议，约翰·S·德博诺博士在会上讨论了晚期前列腺癌的新兴治疗策略。德博诺博士在演讲开始时指出，雄激素受体阻断存在多种适应机制，包括：
- 雄激素受体表达增加、拷贝数增益、突变、剪接（配体结合域缺失）
- 由于反馈回路导致AKT磷酸化增加
- 慢性炎症细胞因子释放，包括IL-1β、IL-6、TGFβ1、CXCR2配体，影响T细胞功能和骨髓单核细胞炎症，并伴有肿瘤细胞与基质之间的旁分泌相互作用
- 谱系可塑性（可逆且ASCL1依赖），与雄激素受体依赖性丧失、表观遗传变化（EZH2/NSD2）相关，包括神经内分泌和双阴性前列腺癌（较为罕见）
这些生物学机制意味着，即便在多数mCRPC中，雄激素受体信号通路仍持续存在。此类肿瘤有时仍对靶向雄激素受体配体结合域的疗法敏感，例如雄激素受体降解剂。在CC-94676-PCA-001试验中，BMS-986365被用于既往接受过抗雄激素治疗（包括≥1种雄激素受体通路抑制剂，如恩扎鲁胺或阿比特龙）的mCRPC患者。除非不符合条件或拒绝，患者均曾接受紫杉烷类化疗。在68例患者中，既往治疗包括化疗（n=31；46%）、恩扎鲁胺（n=51；75%）和阿比特龙（n=44；65%），46%的患者曾同时接受恩扎鲁胺和阿比特龙治疗。研究发现，BMS-986365对雄激素受体配体结合域野生型和突变型mCRPC患者均显示出临床获益。
雄激素受体信号通路通常仍是治疗靶点，因此靶向雄激素受体氨基末端（调控AR-SV信号）成为重点方向。RIPTACs可作为诱饵靶向持续存在的雄激素受体信号以实现肿瘤精准打击。具体而言，HLD-0915是一种RIPTAC，在临床前CRPC模型中表现出广泛疗效，甚至在恩扎鲁胺不敏感模型中也能诱导肿瘤消退。
PI3K/AKT抑制剂已在临床试验中评估，但面临分子分层挑战。Ipatasertib在Ⅱ期试验中显示，对于未接受过雄激素受体通路抑制剂治疗的mCRPC患者，其无进展生存期获益显著；在与阿比特龙联用的Ⅲ期试验中也优于单用阿比特龙，但未达到预设的总生存期获益要求。Capivasertib在随机Ⅱ期试验中用于雄激素受体通路抑制剂治疗后的mCRPC患者，结果显示其与恩扎鲁胺联用对比单用恩扎鲁胺并未改善无进展生存期。在ESMO 2025会议上，Fizazi博士报告了CAPItello-281研究结果：这是一项针对转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的随机Ⅲ期试验，评估capivasertib联合阿比特龙对比单用阿比特龙的效果，证实联合治疗可改善无进展生存期（风险比0.81，95%置信区间0.66-0.98；p=0.034），但总生存期数据尚不成熟。
德博诺博士还指出，阻断髓系细胞浸润可逆转雄激素受体通路抑制剂耐药性。Guo等人的研究显示，降低肿瘤内髓系细胞数量可使肿瘤重新对恩扎鲁胺敏感，而CXCR2阻断后增加趋化因子会激活CXCR1通路。
为靶向谱系可塑性，需阐明阻断SNAI1（影响染色质结构）介导的上皮-间质转化策略。目前正开展靶向EZH2/EED联合雄激素受体阻断的临床试验，数据提示存在RB1/E2F → EZH2 → NSD2信号轴。EZH2具有经典（H3K27me3修饰）和非经典功能，是包含EED的PRC2复合物组成部分。具体而言，EZH2抑制剂mevrometostat的Ⅱ期数据已推动其进入Ⅲ期试验评估。
随后，德博诺博士讨论了靶向细胞表面蛋白的策略，包括T细胞衔接器、放射性药物和抗体药物偶联物。前列腺癌可靶向的细胞表面蛋白众多：
- PSMA
- STEAP-1
- KLK2
- B7-H3
- DLL3
- 其他多种靶点
在ESMO 2024会议上，William Kelly博士报告了Xaluritamig（一种STEAP1 x CD3 XmAb 2+1免疫疗法）在mCRPC患者中Ⅰ期研究剂量扩展队列的初步结果。STEAP1是前列腺癌高表达的细胞表面抗原，在>80%伴骨转移或淋巴结转移的mCRPC中强表达，且常与不良预后相关。Xaluritamig是一种新型双特异性XmAb 2+1 T细胞衔接器，靶向STEAP1以介导T细胞杀伤表达STEAP1的前列腺癌细胞。
入组患者为既往新型激素治疗和1-2线紫杉烷类治疗无效的mCRPC患者，ECOG体能状态0-1分且器官功能正常。患者按1:1:1随机分配接受静脉Xaluritamig单药治疗，目标剂量方案为每周0.75 mg、每周1.5 mg或每两周1.5 mg，首周期采用2-3步给药法。
最终，49%患者达到PSA50（前列腺特异性抗原下降50%），28%达到PSA90。总体部分缓解率为24%，高剂量队列中高达41%，且与CT扫描和PSMA PET成像改善相符。
在2025年美国临床肿瘤学会年会上，Capucine Baldini博士报告了JNJ-78278343（pasritamig——全球首款靶向人激肽释放酶2的T细胞重定向双特异性抗体）在mCRPC中的Ⅰ期结果。KLK2是前列腺癌细胞特异性表达而正常组织表达有限的新靶点。pasritamig同时结合前列腺癌细胞上的KLK2和T细胞上的CD3受体复合物，激活T细胞杀伤癌细胞。
pasritamig剂量从0.5-2000 mg皮下注射或150-900 mg静脉注射（每周至每6周一次）逐步递增，采用多种递增给药方案。递增期和首次目标剂量需预服地塞米松（16 mg）。主要目标是确定安全性和推荐Ⅱ期剂量，次要目标包括初步评估抗肿瘤活性。
在推荐Ⅱ期剂量疗效人群（n=33；第1天3.5 mg、第8天18 mg、每6周300 mg静脉注射）中，PSA50率达42.4%（14/33）。84例可测量疾病患者的客观缓解率为8.3%，中位缓解持续时间8.9个月（95%置信区间3.6，未达到）。在推荐Ⅱ期剂量疗效人群中，中位影像学无进展生存期为7.9个月（95%置信区间2.9，未达到），21.2%患者仍在接受治疗。PSA50缓解和持久疾病控制与既往是否接受过紫杉烷类或PSMA靶向放射配体治疗无关。
关于放射性药物，德博诺博士指出PSMA之外可能还存在其他靶点，以及铅等金属、α发射体、β发射体或双模态同位素的应用潜力。对于抗体药物偶联物，肿瘤相关靶点可实现选择性杀伤肿瘤细胞而保护正常细胞。连接子生物学需限制肿瘤细胞外的有效载荷释放，多分子载荷装载可提高治疗指数。但有效载荷选择至关重要：
- 紫杉烷类后使用微管结合药物疗效有限
- DNA靶向载荷可能与放射性药物、PARP抑制剂及其他DNA损伤药物产生交叉耐药
- 需要开发衰老细胞清除载荷
德博诺博士总结晚期前列腺癌新兴治疗策略时强调以下要点：
- 多种新治疗策略正在评估中
- 未来十年可能迎来多项新疗法批准
- 治疗交叉耐药性问题需警惕
- 治疗诱导的并发症必须考量
- 需要开展治疗顺序研究
- 晚期前列腺癌治愈目标或将成为现实
报告人：约翰·S·德博诺博士，英国萨顿皇家马斯登NHS基金会信托
撰稿人：扎卡里·克拉森医学博士、理学硕士——泌尿肿瘤学家、佐治亚癌症中心泌尿外科副教授、Wellstar MCG Health
参考文献：
- Guo C, Sharp A, Gurel B, et al. Targeting myeloid chemotaxis to reverse prostate cancer therapy resistance. Nature. 2023 Nov;623(7989):1053-1061.
- Cimadamore A, Boixareu C, Sharp A, et al. Novel therapeutic strategies for metastatic prostate cancer. Eur Urol. 2025;88:437-448.
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