"司美格鲁肽即将成为老黄历，"我的同事雅斯敏·泰亚格在2023年写道，就在更强大的肥胖药物替尔泊肽（当时以穆杰鲁肽为名广为人知）获批前夕。如今两年过去，穆杰鲁肽也正在成为老黄历。一大批新一代肥胖药物正蓄势待发，其中部分已进入临床试验后期阶段，效果甚至优于现有上市药物。这些创新药物持续突破减重上限，平均可减重近25%，同时作用机制各不相同——它们针对大脑和身体中不同细胞及细胞部位发挥作用。
毕竟，肥胖并非单一病症。"我们面对的不是肥胖疾病，而是多种肥胖疾病，"全国肥胖诊疗机构Knownwell的首席医疗官、肥胖医学会前主席安吉拉·菲奇向我表示。随着肥胖药物的爆发式增长，医生将能为每位患者匹配最适宜的药物：25岁脂肪肝患者可能需要与75岁肌肉量偏低患者不同的治疗方案。仅在美国就有约1亿成年人受肥胖困扰，这个庞大市场足以容纳多款药物各占一席。"没有放之四海而皆准的方案，更不存在对所有人最优的单一选择，"印第安纳大学化学家理查德·迪马奇如是说，他曾在礼来公司和诺和诺德参与肥胖药物研发。
肥胖药物最明显的"非万能"特征在于：现有药物并非对所有人都有效。尽管使用司美格鲁肽（司美格鲁肽是司美格鲁肽和韦格ovy的主要成分）的患者平均减重10%，但在某项临床试验中，三分之一患者减重不足5%。部分人服用后甚至增重，还有人因严重副作用（如持续恶心呕吐）而完全无法用药。
司美格鲁肽通过模拟单一激素GLP-1（胰高血糖素样肽-1）发挥作用，其机制相对简单但效果有限。为改进司美格鲁肽，药企开始将GLP-1与其他调控饥饿和饱腹感的激素联合靶向。当前第二款上市药物替尔泊肽（见于穆杰鲁肽和Zepbound）除模拟GLP-1外，还模拟另一种称为GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）的激素，同时激活大脑中的双受体。GIP组分可能发挥双重作用：既增强饱腹感，又抑制GLP-1引发的部分恶心反应。尽管替尔泊肽的确切作用机制尚不明确（专家强调目前无人完全知晓），但其平均减重效果达20%。它仅是"GLP-1组合"药物上市的开端。
研发中的其他GLP-1组合药物包括：GLP-1联合胰淀素、GLP-1联合胰高血糖素，以及GLP-1联合抗GIP——令人惊讶的是，后者效果可能媲美穆杰鲁肽的GLP-1加GIP组合。"如果你不困惑，"密歇根大学肥胖研究专家兰迪·西利坦言，"说明你没认真听。"事实上，基于临床试验初步数据，所有这些组合似乎都有效，尽管其科学原理尚待深入解析。某些激素模拟物（如胰淀素类）单独使用也可能奏效，其他则可重组为超过两种成分的复合配方。正在试验中的药物瑞塔鲁肽是三重靶向制剂，同时作用于GLP-1、胰高血糖素和GIP受体。在早期II期试验中，患者平均减重24%，创下肥胖药物历史新高，部分最佳响应者减重逾40%。
比减重数据更引人入胜的是特定药物带来的独特代谢变化。例如胰高血糖素能提升肝脏代谢，基于该激素的药物或可帮助脂肪肝患者分解肝脏脂肪积聚（美国食品药品监督管理局正加速审批一款针对肝病患者的此类药物苏伏杜肽）。与此同时，GLP-1类药物似乎能独立于减重效果保护心血管健康。易患心脏病的患者可能最适合含GLP-1组分的药物。西利指出："你的代谢疾病类型与他人不同。"未来的肥胖药物或将真正反映这种差异。
多种作用机制各异的肥胖药物意味着患者将有更多尝试选择。若药物A无效，可转向B或C。专家尚不清楚药物为何因人而异，但大脑中的激素受体可能存在微妙而关键的差异。新药物不仅靶向不同的激素受体组合，还会以独特方式激活这些受体。
短期内，医患可能仍需通过试错寻找最佳方案。专家向我透露，未来有望开发血液检测等预测性测试。杜克大学肥胖研究者乔纳森·坎贝尔表示："医生可告知患者已有五种备选药物，只需做一次检测就能预判哪种最适合你。"
不过最大减重效果未必是所有人的目标。瑞塔鲁肽使部分人减重40%，对刚超肥胖BMI阈值的患者而言可能过度。无需追求极致减重的患者或会优先考虑便利性——药企正积极满足此需求。当前多数肥胖药物需每周注射，但礼来公司正在开发口服药奥福格鲁肽，安进公司则在测试月度注射剂MariTide。部分患者（尤其是肌肉量本就偏低的老年人）可能需要额外保护肌肉强度，因为强力抑制食欲在减脂的同时也可能导致肌肉流失。多家药企正将肥胖药物与不同肌肉保护剂联合试验。
十年前，能使人体常规减重两位数百分比的强力肥胖药物尚属天方夜谭。如今已有两款此类药物普及应用。再过十年，仅含两款药物的治疗工具箱将显得简陋过时。肥胖药物革命的新阶段即将来临，选择将更加丰富。
Sarah Zhang是《大西洋月刊》特约撰稿人。
【全文结束】
