来自德国耶拿的莱布尼茨老化研究所-弗里茨·利普曼研究所(FLI)、意大利都灵的分子生物技术中心(MBC)和都灵大学的研究人员发现了一种肠道老化的基础机制。在生命过程中，一种特定形式的表观遗传老化——被称为ACCA漂移(老化与结肠癌相关漂移)——在肠干细胞中累积。这导致通过高甲基化使关键基因关闭。这种漂移在肠隐窝中扩散，是由与年龄相关的炎症、减弱的Wnt信号传导和受损的铁代谢共同引起的，这些因素影响了DNA修饰酶的活性。这些发现为为什么结直肠癌风险随年龄增长而增加以及涉及哪些分子过程提供了新的解释。
人类肠道的自我更新速度比任何其他组织都快：每隔几天，新的细胞就会从特化的干细胞中产生。然而，随着年龄增长，表观遗传变化在这些干细胞中累积。这些是DNA上的化学标记，像开关一样，决定哪些基因保持活跃。
这项最近发表在《自然·老龄化》杂志上的研究由意大利都灵大学的弗朗切斯科·内里教授领导的国际团队进行，表明肠道中的变化并非随机发生。相反，在老化过程中会形成一种特定模式，研究人员称之为ACCA（老化与结肠癌相关）漂移。"我们观察到一种表观遗传模式，随着年龄增长变得越来越明显，"曾在耶拿莱布尼茨老化研究所-弗里茨·利普曼研究所担任研究组组长的内里教授解释道。
维持健康组织平衡的基因尤其受到影响，包括那些通过Wnt信号通路控制肠上皮更新的基因。这种被称为"漂移"的变化不仅可以在老化肠道中检测到，在几乎所有检测的结肠癌样本中也能发现。这表明干细胞的老化创造了一个促进癌症发展的环境。
老化的拼图：不同组织区域受影响程度不同
漂移在肠道中分布不均这一事实尤为值得注意。每个肠隐窝——肠黏膜的一个小管状部分——都源自一个干细胞。当这个干细胞经历表观遗传变化时，整个隐窝都会继承这些变化。安娜·克雷佩洛娃博士解释了这一过程："随着时间推移，组织中会形成越来越多具有老化表观遗传特征的区域。通过隐窝分裂的自然过程，这些区域持续扩大，并可能在许多年内继续增长。"
这解释了为什么老年人的肠道包含一个真正的"拼图"，既有保持年轻的隐窝，也有显著老化的隐窝，以及为什么某些区域特别容易产生更多退化细胞，从而促进癌症生长。
受损的铁代谢关闭修复系统
为什么会发生这种漂移？研究人员发现，老化的肠细胞吸收的铁更少，但同时释放更多的铁。这减少了细胞核中可用的铁(II)含量，而铁(II)是TET（十一对转位）酶的辅助因子。这些酶通常可以防止过多的DNA甲基化，但如果细胞没有足够的铁，它们就无法正常工作。过多的DNA甲基化不再被分解。
"当细胞中铁不足时，DNA上会留下错误的标记。细胞失去了去除这些标记的能力。"
安娜·克雷佩洛娃博士，莱布尼茨老化研究所-弗里茨·利普曼研究所(FLI)
这产生了一种多米诺骨牌效应：随着TET活性降低，越来越多的DNA甲基化累积，重要基因被关闭；它们"陷入沉默"。这可能会进一步加速表观遗传漂移。
炎症和受损的Wnt信号传导加速老化
研究团队还证明，与老化相关的肠道中轻度炎症过程进一步强化了这一机制。炎症信号改变细胞中的铁分布并对代谢造成压力。同时，Wnt信号传导也减弱——这是一种对保持干细胞活跃和功能性至关重要的信号通路。
铁缺乏、炎症和Wnt信号传导缺失的这种组合充当了表观遗传漂移的"加速器"。因此，肠道的老化过程可能比之前认为的更早开始并更快扩散。
老化漂移可以被影响
尽管机制复杂，该研究也提供了令人鼓舞的结果。研究人员通过恢复铁的摄入或特异性激活Wnt信号通路，成功地在类器官培养中——从肠干细胞生长的微型肠道模型——减缓或部分逆转了表观遗传漂移。
这两种措施都导致TET酶再次变得更加活跃，细胞重新开始分解甲基化。"这意味着表观遗传老化不一定是一种固定、最终的状态，"安娜·克雷佩洛娃博士强调道。"我们首次看到，调整细胞分子核心深处的老化参数是可能的。"
来源：
莱布尼茨老化研究所-弗里茨·利普曼研究所(FLI)
期刊参考文献：
克雷佩洛娃，A.等（2025）。铁稳态与细胞克隆性驱动老化过程中的癌症相关肠道DNA甲基化漂移。《自然·老龄化》。DOI: 10.1038/s43587-025-01021-x。
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