摘要
缺血性中风可导致瘫痪、共济失调和认知障碍等严重后遗症，亟需开发新型治疗手段。已知分泌性蛋白Neudesin具有抗炎作用，而炎症反应是促进中风进展的重要因素。本研究通过Neudesin基因敲除（KO）小鼠模型发现，敲除小鼠表现出显著增大的脑梗死体积，表明Neudesin具有抑制中风进展的作用。在通过抑制集落刺激因子1受体清除小胶质细胞的模型中，Neudesin敲除小鼠的梗死扩增现象被抑制，证明Neudesin通过调控小胶质细胞发挥作用。研究还发现，Neudesin缺失可导致激活的小胶质细胞中炎症标志物显著升高，特别是Nitric oxide synthase 2（Nos2，又称诱导型一氧化氮合酶iNOS）表达异常上调。使用iNOS抑制剂治疗可有效缓解Neudesin缺陷引发的梗死扩大，证实Neudesin通过调节小胶质细胞中Nos2的表达减轻缺血性脑损伤。
引言
缺血性中风由脑动脉阻塞或狭窄导致脑血流中断引发神经元死亡。现有急性期治疗包括静脉溶栓（如阿替普酶）和血管内介入治疗，但这些疗法需在症状出现后数小时内实施，限制了临床适用人群。最新研究发现免疫系统成分贯穿缺血级联反应全过程，其中小胶质细胞作为中枢神经系统常驻巨噬细胞，在神经退行性疾病和缺血性中风病理进程中发挥核心作用。中风发作后，小胶质细胞迅速激活并迁移至损伤部位，产生促炎细胞因子和一氧化氮（NO）等炎症介质，加剧病理损伤。阐明小胶质细胞激活机制对开发新型中风疗法至关重要。
Neudesin是一种在中枢神经系统高表达的分泌型血红素结合蛋白，具有神经营养因子活性，可促进神经元分化。作为保守的细胞色素b5类血红素/类固醇结合蛋白，Neudesin可通过蛋白结合受体激活细胞内信号通路。前期研究发现Neudesin具有免疫调节功能，可抑制骨髓来源树突状细胞因子分泌、脾脏红髓巨噬细胞噬红细胞作用以及激活巨噬细胞中的NO生成。这些发现提示Neudesin可能调控小胶质细胞功能，但其在缺血性中风中的作用尚不明确。本研究采用光化学血栓模型探讨Neudesin在小胶质细胞激活和脑梗死进展中的作用机制。
结果与讨论
通过对比野生型（WT）与Neudesin敲除小鼠的脑梗死模型发现，敲除小鼠第3天的梗死体积较第1天显著增大（图1A/B），但第7天出现缩小趋势。有趣的是，缺血半球的Neudesin表达水平与假手术组相比未见显著变化。清除小胶质细胞后，Neudesin敲除小鼠的梗死扩增现象消失，进一步证实Neudesin通过调控小胶质细胞影响梗死进展。分子机制研究显示，Neudesin缺失可导致激活的小胶质细胞中Nos2表达异常升高，而其他炎症标志物未见明显变化。使用iNOS抑制剂干预后，Neudesin缺陷引发的梗死扩大得到有效缓解。
这些发现揭示了Neudesin在缺血性脑损伤中的保护性作用机制：通过抑制小胶质细胞中Nos2的过度表达，减少炎症性NO生成，从而缓解继发性神经损伤。本研究为开发针对Neudesin/iNOS轴的中风治疗策略提供了关键实验依据，提示靶向调控小胶质细胞炎症反应可能突破现有时间窗限制，为更多中风患者提供治疗机会。
研究支持
本研究获日本学术振兴会（JSPS）科研基金（编号22K15286）资助。所有动物实验经神户药科大学实验动物伦理委员会审批（批准号：2022-030、2023-53、2024-038）。研究团队感谢京都药科大学伊藤伸之教授提供Neudesin基因敲除小鼠，以及微生物化学实验室成员的技术支持。
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