WEST LAFAYETTE, Ind. — 长期以来认为脑内脂肪与神经退行性疾病无关，但普渡大学研究团队颠覆了这一认知。
发表于《Immunity》的研究显示，大脑常驻免疫细胞——小胶质细胞中过量脂肪会削弱其抗病能力。这项发现为基于脂质生物学的神经免疫疗法开辟了新路径，通过增强小胶质细胞功能和神经元健康来治疗阿尔茨海默病等疾病。该研究由化学系（兼计算机科学系）Gaurav Chopra教授领导。
不同于传统针对β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结的阿尔茨海默病药物开发，Chopra团队聚焦于病灶区异常脂肪富集的脑细胞。此前《自然》发表的研究表明，星形胶质细胞在疾病状态下会释放对脑细胞有毒的脂肪酸。去年与宾夕法尼亚大学的联合研究还发现神经元线粒体功能障碍与衰老导致的胶质细胞脂肪沉积相关——这是神经退化的重大风险因素。
"直接靶向斑块或缠结无法解决问题，我们需要恢复脑内免疫细胞功能，" Chopra强调："减少病态脑组织脂肪积累是关键，因为过量脂肪阻碍了免疫系统维持平衡。通过干预这些通路，我们能恢复小胶质细胞抗病能力。"
团队与克利夫兰诊所Dimitrios Davalos教授合作发现，接触β-淀粉样蛋白斑块的小胶质细胞产生过量游离脂肪酸。虽然这些脂肪酸本是细胞能量来源，但最靠近斑块的细胞将其转化为甘油三酯的储存形式，导致脂肪过载。这种转化依赖DGAT2酶的异常积累——该酶因降解减缓而非过度产生而堆积，使脂肪代谢偏离能量供给路径。
"β-淀粉样蛋白直接导致小胶质细胞内脂肪形成，" Chopra指出："这些脂肪沉积使细胞功能失调，停止清除斑块。" 实验显示，抑制或降解DGAT2酶可减少脑脂肪，恢复小胶质细胞吞噬斑块的能力，并改善神经元健康标志物。
共同第一作者Priya Prakash指出："我们的研究将脂质代谢与阿尔茨海默病免疫失调直接关联，揭示了靶向脑免疫细胞脂质通路的新治疗可能。" Palak Manchanda补充称："DGAT2开关的发现为恢复小胶质细胞代谢和脑自愈能力提供了全新治疗角度。"
该研究获美国国防部和国立卫生研究院资助，相关成果已发表在《Immunity》（DOI:10.1016/j.immuni.2025.04.029）及《自然》期刊。
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