脑出血：病理生理学、治疗与未来方向
Jessica Magid-Bernstein 1，Romuald Girard，Sean Polster 2，Abhinav Srinath 3，Sharbel Romanos 4，Issam A. Awad 5 [^correspondence]，Lauren H. Sansing 6
作者单位
1：耶鲁大学医学院神经学系（美国康涅狄格州纽黑文）
[^correspondence]：电子邮件联系人
5：芝加哥大学医学院神经外科（美国伊利诺伊州芝加哥）
期刊信息
《循环研究》（Circulation Research）
卷130，第8期（2022年4月15日）
DOI：10.1161/CIRCRESAHA.121.319949
摘要
颅内出血（ICH）是一种具有高发病率和死亡率的破坏性卒中形式。本文综述了脑出血的流行病学、病因、损伤机制、当前治疗策略及未来研究方向。过去40年，尽管高血压管理改善和抗凝药物使用增加导致出血原因构成比变化，但全球脑出血发病率持续上升。基础和临床研究揭示了高血压微血管病变和脑淀粉样血管病变（CAA）等病因及血肿扩大、炎症、铁诱导损伤和氧化应激等复杂机制。尽管多项试验探索了药物和手术干预的疗效，但未能显著改善生存率和功能预后。当前针对生物标志物、超早期止血治疗、微创手术及血肿周围炎症保护的新方法为治疗带来希望。
颅内出血是指脑实质内出血，占美国所有卒中的10%和全球6.5%-19.6%，其30天死亡率高达50%。过去十年，对风险分层和治疗靶点的认知显著进展，为改善预后提供基础。
流行病学
1980年代以来，美国脑出血住院发病率稳定在每年每10万人20例，但全球发病率在1990-2010年间增长47%，主要集中在低收入国家。高收入国家中，抗血栓药物使用增加抵消了高血压控制改善的益处，导致总体发病率持平。研究显示，1988-1999年辛辛那提数据显示抗凝药物相关脑出血增加5倍。
男性、冬季、老龄化均增加脑出血风险。美国黑人和西班牙裔人群发病率高于白人，主要因高血压更普遍。日本脑出血占卒中负担的40%，是西方国家的两倍，但病死率较低。
病因与风险因素
自发性脑出血主要病因为慢性高血压和脑淀粉样血管病变（CAA），次要病因包括血管畸形、肿瘤和缺血性卒中继发出血。凝血功能障碍、血小板异常及毒品使用可加重病情（见表1）。
表1. 自发性脑出血风险因素
| 可改变因素 | 不可改变因素 |
|---|---|
| 高血压 | 既往脑出血 |
| 凝血功能障碍（药物相关） | 高龄 |
| 吸烟 | 男性 |
| 过量饮酒 | 糖尿病 |
| 脑淀粉样血管病变（CAA） | 凝血功能障碍（先天性） |
| 脑血管病变（包括动静脉畸形、海绵状血管瘤） | 慢性肾病 |
注：AVMs指动静脉畸形。
高血压性微血管病变
未控制的高血压使70岁以下患者脑出血风险增加2-4倍，通过血管重塑（玻璃样变性和小动脉夹层）导致深部脑区出血。小鼠模型显示，基质金属蛋白酶（MMPs）和胶原蛋白失衡参与发病机制。
脑淀粉样血管病变
CAA是一种年龄相关疾病，特征为动脉壁β-淀粉样蛋白沉积，导致脑叶出血风险增加。家族性CAA与早发性相关，而散发型多见于高龄。载脂蛋白E（APOE）ε2或ε4等位基因携带者风险更高。
凝血功能障碍
新型直接口服抗凝药（DOACs）相关脑出血风险低于华法林，但血肿体积更小、预后更佳的机制尚不明确。血小板输注可能增加抗血小板药物相关脑出血患者的死亡风险。
毒品使用与其它因素
苯丙胺和可卡因的暂时性使用与脑出血相关，其机制涉及急性血压升高和血管炎症改变。吸烟、酗酒、糖尿病和既往血管疾病均可增加风险，而高血脂可能具有保护作用。
损伤机制
脑出血损伤分为初期物理压迫和继发性炎症及氧化应激。血肿扩大（HE）、脑积水和颅内压（ICP）升高导致初期死亡，而铁离子沉积和炎症因子释放引发长期神经损伤。
颅内压与血肿扩大
血肿体积超过60cm³时30天死亡率达91%。早期控制血压（收缩压<140mmHg）在INTERACT2和ATACH-2试验中显示出改善功能预后的潜力，但未降低死亡率。
脑积水与炎症
40%脑出血患者合并脑室出血（IVH），其体积增加与死亡率升高相关。体外脑室引流（EVD）可降低颅内压，但对功能预后的改善尚不明确。
血肿周围水肿与铁诱导损伤
血肿周围水肿（PHE）早期由血清蛋白扩散引起，后期与凝血酶释放、炎症及铁毒性相关。去铁胺（Deferoxamine）可减轻水肿，但i-DEF试验显示其对90天预后无效。
治疗
预防
控制高血压、谨慎使用抗凝药物和管理其他可改变风险因素是预防核心。PROGRESS试验证明，使用培哚普利可降低脑出血复发风险。
血压管理
脑出血患者普遍高血压，早期强化降压（<140mmHg）可减少血肿扩大。但ATACH-2试验未显示其对死亡率或残疾的明确益处，仅发现对肾功能的潜在副作用。
抗凝药物逆转
直接凝血酶抑制剂（如阿加曲班）可降低血肿周围水肿，而Idarucizumab完全逆转达比加群作用。Andexanet alfa对Xa因子抑制剂的逆转效果优于凝血酶原复合物（PCCs），但高成本引发争议。
手术治疗
小脑出血>3cm时手术可缓解脑干压迫。STICH试验显示，幕上出血早期开颅术未改善整体预后，而MISTIE III试验通过微创手术结合血肿体积<15ml的阈值，为未来研究提供依据。
长期预后
脑出血1个月死亡率27%-50%，幸存者常遗留功能依赖。认知功能在急性期下降，部分患者在2-4年后发展为痴呆。表浅铁沉积（superficial siderosis）和白质高信号提示预后不良。复发风险在首次出血后持续存在，年复发率非脑叶出血为3.4%，脑叶出血为7.8%。
未来研究方向
重启抗凝治疗的时机、APOE靶向免疫疗法在CAA中的应用、基因多态性与个体化治疗是重要方向。生物标志物（如IL-10、miR-185-5p）和多组学研究（如机器学习结合MRI渗透特征）可提升诊断准确性。
知识空白与挑战
需进一步研究：
- 早期神经保护药物（如铁死亡抑制剂）的神经修复作用
- 微创手术与局部给药联合疗法
- 免疫调节剂（如芬戈莫德、阿片受体激动剂）的抗炎潜力
结论
脑出血仍是高致死致残的疾病，但流行病学、机制研究和临床试验的进展为降低疾病负担带来希望。
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