为什么女性更容易受到阿尔茨海默病(AD)的影响？
西北大学领导的一项新的多机构研究发现，脑部局部雌激素的流失会改变结构基质，导致老年女性严重的记忆障碍。
更年期、雌激素与阿尔茨海默病的联系
AD对女性的影响大于男性，女性占美国AD患者的近三分之二。尽管存在明显的性别差异，但其背后的生物学原因仍未被充分理解。
历史上，科学家们主要关注更年期。更年期后，女性的循环雌激素水平下降，这种减少被认为会导致神经保护作用的丧失。
虽然激素替代疗法(HRT)已被探索用于预防认知能力下降，但临床试验结果参差不齐，国家健康与护理卓越研究所(NICE)更年期指南建议，不应为预防认知能力下降或痴呆的特定目的而开具HRT处方。
先前的研究发现，全身性雌激素缺乏会损害记忆。然而，传统的研究模型在所有组织中都耗尽了雌激素，这掩盖了在脑内局部合成的雌激素的特定作用。研究人员仍然不完全了解局部雌激素流失如何导致女性对AD的特异性易感性。
先前的研究主要集中在脑细胞上，包括神经元和胶质细胞，而忽略了海马体中高度丰富的细胞外基质(ECM)。
细胞外基质(ECM)
ECM是一个围绕细胞的非细胞性蛋白质和分子网络。它像支架一样，约占大脑体积的20%，提供结构支持并帮助脑内细胞相互交流。
在这项新研究中，研究团队着手测量脑源性雌激素缺乏的影响，同时评估其与性别特异性AD易感性的机制联系。具体来说，他们研究了局部雌激素流失如何影响老年大脑的记忆、情绪行为和基因表达谱。
脑部雌激素流失如何改变大脑
研究人员开发了两种特殊的小鼠模型，靶向删除芳香化酶(aromatase)，这是雌激素合成所需的必需酶。在脑部特异性敲除小鼠(bArKO)中，芳香化酶仅在脑部被删除，而在全身敲除小鼠(tArKO)中，芳香化酶在全身被删除。芳香化酶的删除降低了bArKO小鼠的脑雌激素水平，以及tArKO小鼠的循环和脑雌激素水平。
雄性和雌性小鼠接受了一系列行为测试。小鼠被分为年轻(6-8个月)和老年(19个月以上)两类。他们完成了空间工作记忆评估以及社交互动和焦虑或抑郁样行为测试。
仅脑部缺乏雌激素的老年雌性小鼠在空间工作记忆和社交互动方面表现出显著障碍。这些缺陷在雄性对照中未观察到。
全身系统性雌激素缺乏也在雌性小鼠中特异性地触发了抑郁样行为。
为了了解分子原因，研究团队检查了海马体。
他们发现，缺乏脑雌激素的老年雌性小鼠表现出与ECM相关的基因上调，包括Col1a1、Ccn2、Dcn和Ogn。
四个关键ECM基因
Col1a1(胶原蛋白I型α1链)：指导胶原蛋白的产生，这是一种核心结构蛋白，作为"胶水"将脑细胞环境粘合在一起。
Ccn2(细胞通讯网络因子2)：协调细胞间的通讯，并管理周围基质的重塑和修复。
Dcn(Decorin)：通过与胶原蛋白结合起到结构组织者的作用，确保基质纤维整齐地缠绕在一起而不是打结。
Ogn(Osteoglycin)：帮助组装和稳定基质网络，以保持大脑物理支持系统的强度。
雌激素研究对更年期治疗的意义
"这项研究表明，女性——而非男性——可能对老年时期脑雌激素的流失特别敏感，这可能导致AD风险增加，"西北大学Feinberg医学院研究教授、该研究的通讯作者Hong Zhao博士说。
从临床角度看，这表明治疗性恢复大脑ECM环境可能是预防认知能力下降的一个可行新策略。
作者指出，该研究确实存在局限性，某些分析依赖于小样本量，并且仅识别了相关性而非已证明的直接因果关系。
"需要更多研究来了解雌激素如何影响女性大脑以及为什么雌激素流失会增加女性AD风险，"Zhao说。"理解这些机制可以帮助研究人员开发更安全、更有效的HRT策略，以预防或减缓女性AD的进展。"
研究人员计划确定究竟是哪些脑细胞类型驱动了这些ECM变化。未来的实验将尝试直接操控这些成分，以确定这是否能挽救记忆缺陷。
"我们提供了一些最有说服力的证据，证明雌激素对女性大脑的记忆功能和其他情绪功能非常重要，"Feinberg医学院妇产科主任、Northwestern Medicine医师、该研究的资深作者Serdar Bulun博士说。"这应该激励临床医生更加意识到雌激素对女性大脑的关键作用，因为一旦记忆消失，就再也无法挽回了。"
"我们的发现有望激励未来的研究更好地了解这种基质在更年期后女性中是如何改变的，以及它如何可能诱发对AD的易感性，"Zhao说。
参考文献：Piehl NC, Halle AW, Rodriguez G, et al. 脑源性雌激素流失与记忆、情绪行为和海马体细胞外基质基因表达的性别和年龄依赖性改变相关。Aging Cell. 2026;25(6):e70551. doi: 10.1111/acel.70551
本文是对西北大学发布的新闻稿的改写。材料已根据长度和内容进行编辑。
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