爱德华·G·巴雷特博士（Edward G. Barrett, PhD）
洛夫莱斯生物医学公司药理学高级总监
当前临床前研究领域正在发生快速变革——2025年可能成为标志性转折点。4月美国食品药品监督管理局（FDA）宣布取消单克隆抗体和其他药物的动物实验强制要求，7月美国国立卫生研究院（NIH）也宣布将不再资助完全依赖动物模型的研究，这些政策释放出对"新替代方法（NAMs）"的强烈支持信号。这些非动物技术承诺能加快研发进程、具备伦理优势，并在多数情况下与人体生物学特征高度吻合。
NAMs的潜力与局限
作为技术集合，NAMs涵盖了体外人体细胞/类器官模型、高通量筛选检测、计算毒理学和微生理系统等多元方法。这些技术具有多重吸引力：既能减少动物使用，又能缩短研发周期，并基于人体生物学生成机制性见解。在某些领域——特别是药物发现初期阶段，它们甚至更具成本效益。
以肺纤维化研究为例，传统动物模型往往会产生假阳性结果，显示临床无效的疗效。而采用人源组织的精准切片肺组织（NAM技术之一）能通过保留病变结构和直接测试人体组织反应，提供更具预测性的疗效数据。但这些工具并不完善——虽然肺切片能提供特定微环境的疗效信息，却无法解答药代动力学、脱靶效应或系统毒性等关键问题。
这种局限性在各类NAM中普遍存在：器官芯片系统可以重建特定器官的屏障或功能，但通常缺乏对多器官相互作用、免疫系统交互以及慢性暴露评估的洞察，而这些正是理解药物真实世界表现的关键要素。
复杂问题需要复杂系统
药物开发的进步依赖于综合证据体系。每个临床前问题——无论是靶点结合、生物分布、慢性给药还是脱靶效应——都需要特定类型的模型来可靠解答。
当评估化合物在体内的循环路径、组织蓄积或靶外影响时，动物模型仍然提供着最可靠的框架。这在涉及免疫反应、代谢转化或延迟毒性等技术成熟度较低的领域尤为明显。即使某些NAM技术展现出应用前景，其应用也必须经过科学验证和目的适配。
监管指导仍不明确
尽管政策环境正在转变，监管标准仍存在不确定性。虽然FDA已开始为单抗开发等特定领域提供NAM应用路线图，但对小分子或其他生物制剂的指导仍不完善。这种模糊性导致药物开发商面临两难：如何信任尚未达到监管机构安全性和有效性标准的模型系统？
例如FDA虽建议体外模型可能适用于特定单抗安全性评估（尤其是动物模型已知无预测性时），但类似豁免尚未扩展到小分子药物。因此大多数IND申报项目仍依赖经验证的动物模型支持监管申报。
整合：选择"与"而非"或""
行业不应将NAMs与动物模型视为二元对立，而应转向深思熟虑的整合模式。当今最佳的临床前策略是在机制研究、早期筛选或靶点特异性建模中使用NAMs，同时继续依赖动物实验解答更广泛的系统性问题。
这种整合方式具有多重优势：既能适当减少动物使用，又不牺牲安全性数据的深度和可靠性；通过构建更完整的临床前图谱帮助降低临床转化风险。成功的关键在于为每个研究问题选择最合适的工具，过度依赖任何单一模式都可能导致关键问题未获解答。
重新定义合同研究组织（CRO）合作
这种变化的格局也改变了开发商对CRO的期待。过去CRO可能因特定模型或实验室设施被选择，如今更看重其科学判断力和设计自适应、数据驱动项目的能力。开发商应向CRO提出：如何判断NAM或动物模型更适合特定研究？是否具有将新技术整合进标准研究设计的经验？团队是否持续跟进监管机构对两种模式的期望？
那些采取平衡证据优先方法而非推广特定平台的CRO，最能帮助开发商度过过渡期。他们应具备建议何时动物模型不可预测、何时NAM具有实际价值，以及何时采用混合方法最战略的指导能力。
呼吁证据驱动的演进
临床前研究的未来既非非此即彼，而是动态整合、以问题为导向的。NAMs是科学工具箱的宝贵补充，其作用将持续增长，但其整合必须由数据而非意识形态或政策指令引导。
若要兑现更安全、更有效治疗方案的承诺，行业必须专注于真正有效的方法。这意味着设计既创新又适配且科学严谨的项目。我们应拥抱NAMs，但不能以可靠性为代价。过早放弃经验证模型的代价过于高昂，前进之路需要乐观与谨慎、创新与经验的并存。
最终目标始终未变：生成最清晰、最具行动价值的数据，以保护患者并推动有意义的治疗方案。要实现这一目标，不在于选边站队，而在于明智抉择。
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