慢性淋巴细胞白血病中依鲁替尼真实世界心血管风险：一项回顾性研究
引言
依鲁替尼在慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗中作出重大贡献，但也被确认会导致部分患者出现心血管毒性。本研究旨在评估接受依鲁替尼治疗的CLL患者心血管毒性的发生率及其相关风险因素。
方法
这项回顾性队列研究分析了塞尔维亚大学临床中心接受依鲁替尼治疗的79例CLL患者。通过分析患者特征、治疗结果和心血管事件，确定心血管毒性的发生率及其潜在预测因素。
结果
诊断时中位年龄为58岁，男性占63.3%。55.7%患者存在基础心血管疾病。29.1%患者出现心血管毒性，其中心房颤动占10.1%（37.5%为3级），62.5%受影响患者因此停药。高血压发生率为15.2%，心力衰竭7.6%，心肌梗死2.5%。1例（1.3%）发生猝死。9例患者因心血管毒性停药。基础心血管疾病患者风险增加近三倍（HR=2.850；p=0.031）。高血压病史与依鲁替尼治疗期间血压恶化显著相关（HR=7.935；p=0.009）。其他因素如年龄、性别、既往治疗线数、临床分期或细胞遗传学异常均未显示显著关联。
讨论
本研究强调CLL患者依鲁替尼治疗期间需加强心血管监测，特别是存在基础心血管疾病者。这些发现凸显了个体化治疗规划和密切随访的必要性，以降低心血管毒性风险并优化患者预后。
引言
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是西方成人中最常见的白血病类型，占所有恶性肿瘤约1.2%。该疾病主要影响老年人，近年来随着靶向治疗（特别是布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂[BTKi]）的应用，CLL治疗发生了重大变革。BTKi已成为CLL治疗的核心，取代了传统化疗免疫治疗方案。治疗选择需结合TP53突变状态、17p缺失（del17p）、免疫球蛋白重链可变区基因（IGHV）突变状态、合并症、患者健康状况及个人偏好等遗传和临床因素。
依鲁替尼作为首个获批的BTKi，通过抑制B细胞受体信号通路中的关键酶BTK，显著改善了高危患者的治疗效果。尽管疗效显著，但其与心血管毒性等不良事件相关，影响整体安全性和临床结局。心血管疾病是癌症患者发病率和死亡率的第二大原因。本研究旨在评估依鲁替尼治疗CLL患者的心血管毒性发生率及其潜在风险因素，特别关注基础心血管疾病的作用。
材料与方法
本回顾性队列研究纳入塞尔维亚大学临床中心连续收治的79例CLL患者。根据电子病历提取人口统计学、临床、实验室和细胞遗传学数据。采用荧光原位杂交（FISH）评估细胞遗传学异常，在可用情况下进行常规核型分析。心血管合并症和不良事件基于患者病史和标准诊断标准定义。心血管毒性根据不良事件通用术语标准5.0（CTCAE）分级。使用Kaplan-Meier方法进行生存分析，Cox回归分析识别显著预测因子。统计显著性设为p<0.05。
结果
患者诊断时中位年龄58岁（范围：26-79岁），男性占63.3%。依鲁替尼治疗时中位年龄65岁（范围：27-89岁）。根据Rai分类，治疗开始时临床分期为：0期2.5%，1期17.7%，2期38%，3期10.1%，4期31.6%。中位治疗持续时间为22个月。55.7%患者仍在治疗中，44.3%因不良事件停药（其中66.7%为心血管毒性）。
心血管毒性发生于23例患者（29.1%），中位发生时间7个月。高血压12例（15.2%），心房颤动8例（10.1%），心力衰竭6例（7.6%），心肌梗死2例（2.5%），猝死1例。12例高血压患者中11例有基础高血压病史。23例心血管毒性患者中17例有基础心血管疾病。Cox回归分析显示基础心血管疾病是心血管毒性显著预测因子（HR=2.850；95%CI：1.097-7.169），高血压是高血压毒性的独立预测因子（HR=7.935；95%CI：1.677-37.557）。
讨论
依鲁替尼治疗CLL患者的心血管毒性发生率超过四倍增加，包括心房颤动、心力衰竭和高血压。本研究观察到29.1%患者出现心血管毒性，其中高血压（15.2%）、心房颤动（10.1%）和心力衰竭（7.6%）最为常见，常需停药。基础心血管疾病患者风险增加近三倍，强调治疗前心血管评估的重要性。
心房颤动影响3.5%-16%的依鲁替尼治疗患者。本研究观察到10.1%发生率，62.5%受影响患者因此停药。心力衰竭虽在早期试验中未被识别，但长期随访数据显示可达5%。本研究中6例（7.6%）发生心力衰竭，均为3-4级。
基础心血管疾病患者心血管毒性风险增加近三倍（HR=3.463；p=0.031），强调需对这类患者进行个性化监测。既往研究显示，基础心血管疾病与血液恶性肿瘤患者心房颤动发生率和死亡率增加相关。
结论
本研究强调监测和管理依鲁替尼治疗CLL患者心血管不良事件的重要性。存在基础心血管合并症的患者风险特别高，可能需要个体化治疗规划、密切随访以及考虑替代BTK抑制剂或bcl-2抑制剂。前瞻性研究有助于完善风险分层工具并阐明BTK抑制剂相关心血管毒性的机制。
数据可用性声明
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伦理声明
涉及人类的研究已获塞尔维亚临床中心伦理委员会批准，符合当地法规和机构要求。根据国家法规和机构要求，无需参与者或其法定监护人/最近亲属签署书面知情同意书。
作者贡献
JI：概念设计、写作-审阅与编辑、数据整理、方法学、写作-初稿、可视化、调查。VO等其他作者贡献详见原文。
基金
本研究获塞尔维亚共和国科学、技术发展和创新部项目No. 200110及东萨拉热窝大学医学院福查分校项目No. 01-3-36资助。
利益冲突
作者声明研究在无任何商业或财务关系下进行。
生成式AI声明
作者声明本手稿创作未使用生成式AI。
出版商注
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参考文献
- National Cancer Institute. Cancer Stat Facts: Leukemia—Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL).
- Wierda WG等. NCCN临床实践指南：CLL/SLL，2024年2.204版.
...（其他参考文献略，完整列表见原文）
关键词：慢性淋巴细胞白血病，心血管风险，药物毒性，依鲁替尼，BTKi，心血管毒性
引用格式：Ivanovic J等. Front. Oncol. 2025;15:1624761. doi:10.3389/fonc.2025.1624761
收到日期：2025年5月7日；接受日期：2025年8月6日；发布日期：2025年8月26日。
