背景与目的
将人类基因组发现转化为机制洞察需要建立遗传变异与候选基因及其因果功能表型的关联。全基因组关联研究持续确认LIPA（溶酶体酸性脂肪酶A）作为冠状动脉疾病风险位点，既往分析已优先确定LIPA为潜在致病基因。然而，阐明因果变异、调控机制、靶向细胞类型及其对动脉粥样硬化因果影响的功能研究仍属空白。本研究旨在建立LIPA位点的变异-功能关系。
方法
采用全基因组关联研究后分析流程及分子生物学技术，包括表达数量性状位点分析、Tri-HiC染色质构象捕获、荧光素酶报告基因实验、CRISPR干扰技术、等位基因特异性结合实验、基序分析及电泳迁移率变动分析，将功能性变异与靶基因关联并定义其在致病细胞类型中的调控方向。为确定髓系细胞LIPA升高对动脉粥样硬化的影响，构建Myeloid-Lipa特异性过表达小鼠模型（Ldlr−/−背景）。
结果
LIPA风险等位基因通过增强单核/巨噬细胞内含子增强子区域PU.1结合位点与LIPA启动子的互作，特异性提高该细胞类型中的LIPA表达及酶活性。高脂饮食诱导的Myeloid-Lipa过表达小鼠呈现更大动脉粥样硬化斑块，伴随巨噬细胞功能改变特征：循环单核来源病灶巨噬细胞积聚增加、中性脂质含量减少、整合素及细胞外基质通路基因表达上调。
结论
本研究建立LIPA风险等位基因与单核/巨噬细胞LIPA升高之间的直接因果联系，揭示其通过改变巨噬细胞功能加剧动脉粥样硬化的机制。研究将人类功能基因组证据与冠状动脉疾病机制理解有机衔接，为开发靶向髓系细胞LIPA的治疗策略提供重要依据。
结构化图示摘要
研究设计与核心发现概览：本研究解析冠状动脉疾病相关LIPA位点的变异-功能关系，确认LIPA对动脉粥样硬化的因果贡献。功能基因组学研究表明LIPA风险等位基因通过增强单核/巨噬细胞LIPA表达及酶活性发挥作用。互补的小鼠模型证实髓系细胞LIPA过表达通过改变巨噬细胞功能（病灶巨噬细胞积聚增加、中性脂质减少、整合素及细胞外基质通路基因上调）促进动脉粥样硬化。这些发现建立LIPA风险等位基因与动脉粥样硬化的直接因果链，将人类遗传关联转化为机制洞见。缩写：CAD（冠状动脉疾病）、ECM（细胞外基质）、EMSA（电泳迁移率变动分析）、eQTL（表达数量性状位点）、GWAS（全基因组关联研究）、KI（基因敲入）、LIPA（溶酶体酸性脂肪酶A）。
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