新遗传分析显示，失眠与肠道微生物群存在相互影响关系，这解释了睡眠障碍与肠道菌群失衡常伴随出现的原因。
引言
全球约五分之一人口受失眠困扰，至少半数患者存在慢性睡眠障碍。这种状况可能导致清醒时易怒、疲惫，常作为其他身心疾病前兆，不仅造成巨大社会负担，还预示早亡风险。例如失眠者的抑郁症风险是正常睡眠者的两倍。
尽管遗传、环境和行为因素交织导致异常清醒状态，但其确切病因仍不明。工作压力、家庭状况、经济困难或其它疾病等应激源都会影响睡眠质量。
肠道-脑轴将肠道菌群及其代谢物与大脑功能相连。健康成年人的肠道菌群主要由厚壁菌门和拟杆菌门构成，占比达90%。饮食、年龄、压力等因素会影响菌群结构和组成，这些变化可能引发包括肥胖、代谢综合征和自身免疫病在内的全身性疾病。
肠道菌群对调节内脏运动的肠神经系统建立至关重要。菌群产生如丁酸等短链脂肪酸（SCFA）及神经递质血清素，这些物质作用于肠神经元。大脑中SCFA受体丰富，参与认知和情感通路调节。例如，肠道丙酸水平高的婴儿睡眠更连续，而失眠老人SCFA水平越高睡眠质量越差。
持续睡眠不足会改变肠道菌群，反之亦然。肠道菌群耗竭与快速眼动（REM）睡眠脑电波变化相关。第十对脑神经——迷走神经介导肠道-脑轴，在轻度认知障碍和抑郁症发病中起关键作用。当前研究预期发现失眠与肠道菌群的双向关系，并采用孟德尔随机化（MR）分析方法揭示单向因果关系。
研究方法
数据来自386,533例失眠症患者的全基因组关联研究（GWAS），以及两个菌群数据库（MiBioGen n=18,340和荷兰微生物组计划n=8,208，均为欧洲血统）。在MiBioGen中筛选211个分类单元，荷兰数据集筛选207个，最终获得4,089个MR分析工具变量和5,118个反向MR分析变量。采用多种分析方法验证双向关联和因果关系。
研究结果
发现22种细菌分支与失眠存在因果关系，其中14种增加失眠风险，8种具有保护作用。FDR校正后，仅Clostridium innocuum组在菌群→失眠方向保持显著，正向效应量较小（风险菌种OR值1.01-1.04，保护菌种0.97-0.99）。反向MR分析显示，失眠导致7种菌属丰度降低最多达80%，12种菌属丰度增加最多4.4倍。FDR校正后多数反向关联不显著，Sutterella显示异质性，Odoribacter关联方向性得到Steiger检验支持。
这些发现得到多项前期研究支持。Clostridium innocuum产生乙酸（SCFA）并分解色氨酸（神经递质前体），Coprococcus 1产生丙酸（SCFA）。色氨酸生成血清素和褪黑素，这两种物质在情绪、认知调节中起重要作用。菌群结构随抑郁症、双相情感障碍及帕金森病等神经退行性疾病变化，如Coprococcus 1和Lachnospiraceae与抑郁症状相关，Prevotella与牙周炎和类风湿关节炎等慢性炎症相关。
作用机制
失眠通过多种途径影响菌群：应激分子（如IL-6）导致菌群毒力基因上调，移植失眠者菌群的小鼠出现IL-6变化。失眠还改变血清素和多巴胺水平，从而影响产生这些神经递质的菌群。肠道菌群的昼夜节律紊乱可能导致宿主肠道和大脑节律失调，引发菌群失调和肠漏症，最终导致代谢疾病。反之，菌群昼夜节律扰动可触发宿主生物钟改变，SCFA等代谢物可能重置宿主节律。
结论
"我们的研究揭示了肠道菌群与失眠的相互关系"，提供了初步因果证据。但作者指出，多重检验校正后关联数量较少，残留混杂因素不能完全排除。该研究局限于欧洲血统人群，效应量较小，属于假设生成型研究。这为通过调节肠道菌群预防和治疗失眠提供了新方向，但具体机制需进一步阐明。
Journal reference:
Shi, S., Liu, D., Baranova, A., et al. (2025). Investigating bidirectional causal relationships between gut microbiota and insomnia. General Psychiatry. doi: DOI: 10.1136/gpsych-2024-101855
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