20世纪初，德国医生、诺贝尔奖得主保罗·埃尔利希提出了“神奇子弹”的概念。他主张可设计出直接靶向病变细胞的肿瘤药物，避免损伤健康组织，从而实现更精准有效的疾病治疗。
这一对“神奇子弹”的探索——即如今所称的肿瘤靶向治疗——推动了单克隆抗体的研发。此类药物旨在作用于癌细胞中过表达的蛋白质，例如乳腺癌中的HER2或淋巴瘤中的CD20。
此类抗原的发现结合药物设计技术的进步，为新型治疗药物铺平了道路，包括贝伐珠单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗和西妥昔单抗。近几十年来，这些药物已获准用于实体瘤和血液系统恶性肿瘤，重塑了癌症治疗的部分领域。然而，单克隆抗体单独使用的有效性有限，这促使研究者提出将单克隆抗体的精准性与细胞毒性药物的强效性结合于单一分子的构想，由此诞生了新型靶向治疗——抗体药物偶联物。
什么是抗体药物偶联物？
抗体药物偶联物（ADCs），亦称偶联抗体，是经工程化设计的单克隆抗体，可识别肿瘤抗原并同时向癌细胞递送细胞毒性药物。
每个ADC由单克隆抗体通过化学连接子共价连接至源自化疗或生物制剂的细胞毒性载荷构成。这种设计使ADCs能选择性结合靶标，同时实现更强的细胞毒性效力。与此同时，其对不表达或仅弱表达该抗原的细胞影响有限，从而扩大治疗指数并降低毒性。
ADC组件的重要性
理想的ADC在血液中保持稳定，精准抵达治疗靶点，并在肿瘤细胞内释放细胞毒性载荷。每个组件对确保疗效与安全性均至关重要，此外，抗原靶点选择和偶联方法亦属基础性环节。
- 靶抗原选择：靶点应在肿瘤细胞上高表达，但在健康细胞中缺失或极低表达。其必须位于肿瘤细胞表面并具备内化特性，以促进抗体摄取。已深入研究的靶点包括实体瘤中的HER2、TROP2、nectin-4和EGFR，以及血液肿瘤中的CD19、CD33、CD22和BCMA。
- 抗体：抗体需确保与抗原的特异性结合，支持高效内化，降低免疫原性，并维持最佳半衰期。多数已获批ADC使用嵌合型或人源化IgG1免疫球蛋白，逐步取代了鼠源抗体。例如，在曲妥珠单抗 vedotin中，曲妥珠单抗组分是一种人源化IgG1抗HER2抗体。早期ADC相对较大，限制了其在实体瘤中的渗透；当前趋势是采用更小的抗体片段，常通过移除Fc段实现。
- 连接子：连接子对维持抗体-药物稳定性及释放细胞毒性剂至关重要，直接影响特异性、效力和毒性。可裂解连接子在ADC结合肿瘤细胞后释放载荷——由酸性pH或溶酶体蛋白酶触发；不可裂解连接子则保持药物附着直至内化，随后抗体被降解。
- 细胞毒性载荷（弹头）：此为进入肿瘤细胞后负责治疗活性的核心成分。载荷必须具备高 potency，半数抑制浓度需低于纳摩尔范围，因为仅1%-2%给药的ADC能抵达作用位点。同时需在溶酶体pH环境中保持稳定。常见载荷类别包括：
- 微管抑制剂（如单甲基auristatin E，用于enfortumab vedotin）
- 抗有丝分裂剂（如拓扑异构酶I抑制剂fam-trastuzumab deruxtecan及吡咯并苯并二氮杂䓬二聚体loncastuximab tesirine）
- 免疫调节剂（包括TLR7/8及STING抑制剂，目前仍在研究中）
- 偶联方法：涉及修饰抗体以整合其他ADC组件。技术包括通过赖氨酸和半胱氨酸等天然残基偶联，或在基因工程位点进行偶联。
美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个ADC是2000年用于急性髓系白血病的gemtuzumab ozogamicin。如今，全球有超过100种ADC正处于临床开发阶段。
展望、挑战与未来方向
ADC代表了肿瘤学中一项前景广阔的工具，因其能选择性地将高细胞毒性载荷递送至肿瘤。但其潜力尚未完全释放。未来进展需同时聚焦新靶点发现及优化临床应用的深入理解。
卵巢癌是极具前景的适应症之一。多项潜在靶点正接受研究，包括叶酸受体、cadherin CDH6、HER2、TROP2及NaPi2b。目前有超过40种ADC针对此类癌症处于临床开发阶段。
尽管ADC毒性通常被认为可控，但因其相对较新，理解仍不充分。临床医师必须密切关注眼部毒性、骨髓毒性和间质性肺炎等不良事件，其机制尚未充分阐明。另一紧迫挑战是阐明肿瘤细胞如何逃避ADC活性，以预防或克服耐药性。
ADC的未来可能由创新分子设计及新型结构塑造，包括双特异性ADC、条件激活型ADC（亦称probody-药物偶联物）、免疫刺激型ADC、蛋白降解型ADC及双药物ADC。每种结构均提供独特优势以应对现有局限。例如，probody-药物偶联物可能提升肿瘤特异性，因其仅在肿瘤微环境中激活，从而减少对健康细胞的毒性。
双特异性与双药物ADC有望克服耐药性并增强疗效。将具有独特作用机制的免疫刺激型及蛋白降解型ADC整合至现有策略中，可能进一步推进多模式癌症治疗。
持续研究以应对这些挑战，或将使ADC更接近保罗·埃尔利希一个多世纪前首次构想的“神奇子弹”理想。
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