微蛋白揭示脂肪细胞形成的调控机制
在一项新发表的《美国国家科学院院刊》(PNAS)研究中，索尔克研究所的科学家利用基于CRISPR的筛选方法，鉴定出多个参与脂肪储存的微蛋白，这可能推动新型肥胖药物的开发。
新基因组学技术助力"看见"微蛋白
目前已有多种肥胖治疗药物问世，但许多药物存在体重反弹或骨质流失等不良反应，真正理想的肥胖药物尚未问世。微蛋白疗法能否提供新解决方案？
微蛋白由小型开放阅读框(smORFs)编码，这些短DNA序列曾被视为基因组中的"垃圾"元件。"微蛋白指的是一类在基因组注释中被遗漏的小型蛋白质，因其氨基酸序列长度不符合当时研究者认定的功能性蛋白质标准，"索尔克研究所教授、弗雷德里克·保罗森讲席教授艾伦·萨加特利安博士向Technology Networks解释道，"但基因组学和蛋白质组学技术的最新进展揭示了人类基因组中存在数千种微蛋白。"
迄今发现的许多微蛋白作为变构调节剂发挥作用，精细调控大型蛋白质的活性，另有部分独立承担信号分子或效应分子功能。随着科学家们逐渐"看见"这些微蛋白，它们在心力衰竭、癌症及肥胖等疾病治疗中的潜力正引发广泛关注。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂是当前广受欢迎的新型减肥药物。GLP-1本身与微蛋白尺寸相近，胰岛素——肥胖与代谢健康的关键调控因子——亦是如此。"这引发了一个问题：是否存在微蛋白在这些生物领域发挥作用？"萨加特利安表示。
由萨加特利安领导的索尔克研究团队致力于识别可能控制肥胖与代谢关键环节——脂肪细胞生成的微蛋白。此前，该团队已在小鼠脂肪组织研究中鉴定出数千种微蛋白。新研究聚焦于体外3T3-L1前脂肪细胞模型（脂肪前体细胞模型），采用定制CRISPR筛选技术探究微蛋白在该细胞模型中对脂肪生成的功能相关性。
"目前表征的微蛋白研究多集中于单一蛋白，若要逐一验证数千种蛋白将耗费过长时间，"萨加特利安解释道，"麻省理工学院乔纳森·韦斯曼教授实验室展示了如何利用CRISPR筛选分析数千种微蛋白。我们受此启发，开发了可系统筛查数千种微蛋白在脂肪细胞分化中作用的技术。"
微蛋白调控小鼠脂肪细胞增殖
萨加特利安团队首先识别出参与脂肪细胞生物学的候选微蛋白，随后将范围缩小至38种与脂滴形成（细胞分化过程中脂肪储存的标志）相关的微蛋白。经进一步实验验证，其中Adipocyte-smORF-1183被确认为调控脂肪细胞分化的关键因子。
萨加特利安希望探索微蛋白这一分子生物学前沿领域能为肥胖治疗带来更新更好的药物。"希望这项基于CRISPR的微蛋白筛选技术能激励研究人员和制药公司深入关注微蛋白，预计5-10年内我们将看到以微蛋白为药物或靶点的临床试验，这些有望成为极具前景的新药，"他表示。
研究团队计划从两个方向推进：一是分析这些微蛋白基因在人类肥胖及代谢疾病中的变化；二是"更重要的是"在人类细胞中重复实验。"我们发现的一种微蛋白仅存在于小鼠体内，这暗示可能存在参与人类肥胖但小鼠缺失的蛋白质。这将影响未来人类疾病基因的发现方式，"他补充道。
肥胖与糖尿病、癌症等多种疾病密切相关。微蛋白疗法能否改变我们应对这些健康挑战的方式？"目前尚未实现，"萨加特利安强调，"微蛋白的潜力在于可能握有某些疾病的治疗密钥，但这些发现长期未被察觉。尽管前景广阔，我们仍需时间等待部分研究成果进入临床应用。"
参考文献： Pai VJ, Shan H, Donaldson CJ 等. CRISPR-Cas9筛选揭示调控脂肪细胞增殖与脂质代谢的微蛋白. 美国国家科学院院刊. 2025;122(32):e2506534122.
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