普渡大学研究人员揭示了大脑中富含脂肪的免疫细胞如何加剧阿尔茨海默病。图片来源：Shutterstock
大脑免疫细胞中过量的脂肪削弱了对抗阿尔茨海默病的防御能力。阻止脂肪储存恢复了它们对抗疾病的能力。
多年来，科学家们一直认为大脑中的脂肪与神经退行性疾病几乎没有关联。普渡大学的研究人员现在正在挑战这一观点。
他们发表在《免疫》杂志上的研究表明，大脑免疫细胞——小胶质细胞中脂肪的积累削弱了它们对抗疾病的能力。这一发现指向了脂质生物学中的新治疗策略，这些策略可以支持小胶质细胞活性，并改善阿尔茨海默病等疾病中的神经元健康。这项工作由普渡大学化学教授（兼任计算机科学教授）戈拉夫·乔普拉（Gaurav Chopra）领导。
超越斑块和缠结
目前大多数阿尔茨海默病治疗方法都针对该疾病的主要标志：β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结。然而，乔普拉却将注意力转向了大脑受损区域周围发现的异常富含脂肪的细胞。
在早先发表在《自然》杂志上的研究中，乔普拉及其同事表明，为神经元提供支持的星形胶质细胞会释放一种脂肪酸，在疾病条件下这种脂肪酸对脑细胞具有毒性。另一项与宾夕法尼亚大学合作的研究（同样发表在前一年的《自然》杂志上）将神经元中与年龄相关的线粒体功能障碍与胶质细胞中的脂肪积累联系起来，突显了神经退行性变的一个关键风险因素。
乔普拉表示："在我们看来，直接针对斑块或缠结并不能解决问题；我们需要恢复大脑免疫细胞的功能。我们发现，减少患病大脑中脂肪的积累是关键，因为积累的脂肪使免疫系统更难完成其工作并维持平衡。通过靶向这些通路，我们可以恢复小胶质细胞等免疫细胞对抗疾病和保持大脑平衡的能力，这正是它们应该做的。"
戈拉夫·乔普拉与研究生帕拉克·曼昌达（Palak Manchanda）和普丽娅·普拉卡什（Priya Prakash）领导了关于脂肪如何使阿尔茨海默病中的大脑免疫屏障失效的研究。图片来源：普渡大学
乔普拉的团队与克利夫兰诊所的德米特里奥斯·达瓦洛斯（Dimitrios Davalos）领导的分子医学助理教授团队合作。乔普拉还是默克-普渡中心的主任，并且是普渡整合神经科学研究所、普渡药物发现研究所、普渡炎症、免疫学和传染病研究所以及雷根斯蒂夫医疗保健工程中心的成员。
乔普拉的工作是普渡大学总统级"一人健康"倡议的一部分，该倡议汇集了人类、动物和植物健康的研究。他的研究支持该倡议对高级化学的关注，普渡大学的教职员工研究复杂的化学系统并开发新技术和应用。
作为疾病驱动因素的脂滴
一个多世纪前，阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）记录了一位后来以他命名的疾病的患者大脑中的异常特征。这些特征包括蛋白斑块、缠结和充满脂滴的细胞。多年来，这些脂质沉积物被视为疾病的副产品。
然而，乔普拉及其同事发现了强有力的证据，将小胶质细胞和星形胶质细胞（两种支持神经元的胶质细胞）中的脂肪与神经退行性变联系起来。基于这些发现，乔普拉提出了"神经退行性变的新脂质模型"，将这些积聚称为"脂质斑块"，因为它们在形态上与典型的球形脂滴不同。
乔普拉表示："不是脂滴本身具有致病性，而是这些脂滴的积累是有害的。我们认为在脑细胞内积累的脂质分子的组成是神经炎症的主要驱动因素之一，导致不同的病理，如衰老、阿尔茨海默病以及与大脑炎症损伤相关的其他疾病。这些脂质斑块的特定组成可能定义特定的脑部疾病。"
脂质积累导致小胶质细胞功能受损
《免疫》杂志的论文聚焦于小胶质细胞——"大脑的真正免疫细胞"，它们通过一种称为吞噬作用的过程吸收并分解如β-淀粉样蛋白和tau蛋白等错误折叠的蛋白质来清除碎片。乔普拉的团队在β-淀粉样蛋白存在的情况下检查了小胶质细胞，并提出了一个简单的问题：当小胶质细胞接触β-淀粉样蛋白时会发生什么？
阿尔茨海默病患者脑组织的图像显示，β-淀粉样蛋白斑块被小胶质细胞包围。位于这些斑块10微米范围内的小胶质细胞所含的脂滴数量是远离斑块的小胶质细胞的两倍。这些靠近斑块、富含脂滴的小胶质细胞清除β-淀粉样蛋白的效率比没有疾病的普通大脑中的小胶质细胞低40%。
脂肪酸如何被困住
在调查为什么小胶质细胞在阿尔茨海默病大脑中受损的原因时，研究团队使用了专门的技术，发现接触斑块和疾病相关炎症的小胶质细胞产生了过量的游离脂肪酸。虽然小胶质细胞通常将游离脂肪酸用作能量来源——并且这些脂肪酸的某些产生甚至是有益的——但乔普拉和他的团队发现，最靠近β-淀粉样蛋白斑块的小胶质细胞将这些游离脂肪酸转化为三酰甘油（一种储存形式的脂肪），数量之大以至于它们被自身的积累所超载和固定。这些脂滴的形成取决于年龄和疾病进展，在阿尔茨海默病恶化时变得更加明显。
通过追踪小胶质细胞将游离脂肪酸转化为三酰甘油所使用的复杂步骤序列，研究团队聚焦于该通路的最后一步。他们发现，一种称为DGAT2的酶的异常高水平催化了将游离脂肪酸转化为三酰甘油的最后一步。他们预计会看到同样高水平的DGAT2基因——因为基因必须被复制才能产生蛋白质——但事实并非如此。这种酶的积累是因为它没有像正常情况下那样快速降解，而不是过度产生。DGAT2的这种积累导致小胶质细胞将脂肪酸转向长期储存和脂肪积累，而不是将它们用于能量或修复。
恢复小胶质细胞功能
乔普拉表示："我们证明了β-淀粉样蛋白直接负责小胶质细胞内形成的脂肪。由于这些脂肪沉积，小胶质细胞变得功能失调——它们停止清除β-淀粉样蛋白，停止履行其工作职责。"
乔普拉表示，研究人员尚不清楚是什么导致DGAT2酶持续存在。然而，在寻找治疗方法的过程中，该团队测试了两种分子：一种抑制DGAT2功能的分子和另一种促进其降解的分子。DGAT2酶的降解最终有助于减少大脑中的脂肪，改善小胶质细胞的功能及其清除β-淀粉样蛋白斑块的能力，并改善阿尔茨海默病动物模型中神经元健康的指标。
乔普拉表示："我们已经看到，当我们靶向制造脂肪的酶并将其去除或降解时，我们恢复了小胶质细胞对抗疾病和维持大脑平衡的能力——这正是它们应该做的。"
该研究的共同第一作者普丽娅·普拉卡什表示："这一令人兴奋的发现揭示了有毒蛋白质斑块如何直接影响阿尔茨海默病大脑中小胶质细胞形成和代谢脂质的方式。尽管该领域的大多数近期工作都集中在疾病的遗传基础上，但我们的研究为理解如何靶向大脑免疫细胞内的脂质及其通路以恢复其功能和对抗疾病铺平了道路。"
另一位共同第一作者帕拉克·曼昌达表示："将脂肪代谢与阿尔茨海默病中的免疫功能障碍联系起来令人难以置信地兴奋。通过确定这种脂质负担及其驱动因素DGAT2开关，我们揭示了一个全新的治疗角度：恢复小胶质细胞代谢，你可能会恢复大脑自身对抗疾病的能力。"
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