亮点
- FBDD通过生物物理/结构方法识别低分子量片段并将其优化为先导化合物。
- FBDD高效采样化学空间；超过50种基于片段的化合物已进入临床开发阶段。
- 计算工具（分子对接、自由能微扰计算、人工智能/机器学习）指导片段生长，补充实验筛选并加速优化过程。
- 混合技术平台结合生物物理检测与人工智能/机器学习，增强命中化合物发现能力并有效过滤假阳性结果。
- FBDD已成功研发获批药物（如维莫非尼、维奈托克）及多个先进临床候选药物。
摘要
自其引入三十年后，基于片段的药物（或先导）发现（FBDD或FBLD）已成为一种成熟而强大的新型先导化合物生成策略，为挑战性或先前"不可成药"靶点提供了独特优势，而传统筛选方法（如高通量筛选）往往在此类靶点上失败。FBDD方法识别与靶点弱结合的低分子量片段（分子量<300道尔顿）；这些相互作用通过核磁共振、X射线晶体学和表面等离子体共振等高灵敏度生物物理方法检测。随后，这些初始命中化合物通过结构引导策略（包括片段生长、连接或合并）优化为高效力的先导化合物。本图解综述阐述了现代FBDD工作流程，强调了实验与计算方法的关键整合。我们讨论了化合物库设计创新、混合筛选平台以及人工智能/机器学习应用如何加速发现周期并提升命中验证效率。该方法的威力通过美国食品药品监督管理局（FDA）批准药物的案例研究得以验证，包括从简单片段发展为变革性药物的维莫非尼和维奈托克。最后，我们展望了FBDD的未来发展方向，它将持续与新兴技术深度融合，不断拓展药物发现的前沿边界。
关键词
药物发现
基于片段的药物发现
FBDD
基于片段的先导发现
片段筛选
结构生物学
不可成药靶点
数据可用性
本文所述研究未使用任何实验数据。
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