WISDOM研究分析表明，致病性变异检测可以发现那些仅依靠标准临床和多基因风险模型可能不符合早期或更密集乳腺筛查资格的高风险女性。
简报：《基于人群的致病性变异检测对风险分级乳腺筛查建议的影响》。图片来源：Lightspring / Shutterstock
近日发表在《美国医学会杂志·肿瘤学》(JAMA Oncology)上的一份报告指出，携带乳腺癌易感基因致病性变异的女性，即使将临床风险模型与多基因风险评分(PRS)结合使用，也可能不会被识别为高风险人群。
基于风险的筛查方法可能会结合医疗史、家族史、乳腺密度、生活方式因素和临床特征，以及多基因风险评分(PRS)来评估乳腺癌风险。在此分析中，这些模型会漏掉大多数通过基因检测被指定进行更密集筛查的致病性变异携带者。
因此，基因检测可能有助于识别那些根据当前基于指南的方法可能需要更密切监测和更早进行乳腺癌筛查的女性。这表明基因检测可以揭示传统风险评估方法可能遗漏的风险。因此，这两种方法不应被视为可互换的。
传统上，乳腺癌筛查项目主要依赖乳腺X光摄影(钼靶)，建议因年龄和风险水平而异。被确定为乳腺癌高风险的女性通常建议接受更密集的筛查，包括更频繁的乳腺检查、定期钼靶检查和乳腺磁共振成像(MRI)扫描。
在美国，广泛的基因检测并不推荐给所有人。此类检测仅提供给符合特定标准的人群，例如有乳腺癌家族史的人。医学专家目前正在探索新的基于风险的方法，根据个人患乳腺癌的风险量身定制建议。这些努力支持精准医疗，通过识别可能被遗漏的女性，有助于改善风险分层和筛查分配。
WISDOM二次分析设计
在此二次分析中，研究人员评估了基因检测在识别高风险个体方面的附加价值，这些高风险个体基于致病性变异，超出了常规风险评估模型的范围。为此，他们分析了"根据风险指标确定筛查的女性"(Women Informed to Screen Depending on Measures of Risk, WISDOM)研究数据，以识别携带与乳腺癌风险相关的致病性变异(PVs)的参与者。
在712名40-74岁携带致病性变异的女性中，研究团队比较了基于致病性变异状态的筛查建议与仅由乳腺癌监测联盟(Breast Cancer Surveillance Consortium, BCSC)临床风险模型或结合多基因风险评分(PRS)生成的建议。这些模型使用BCSC和PRS数据计算五年风险估计值。
研究人员根据基因突变增加女性患乳腺癌风险的程度对遗传性基因突变或致病性变异进行分组。BRCA1(乳腺癌1号基因)、BRCA2(乳腺癌2号基因)、TP53(肿瘤蛋白53)、PALB2(PALB2基因，BRCA2的伙伴和定位因子)、STK11(丝氨酸/苏氨酸激酶11)和CDH1(钙粘蛋白1)等基因的突变大大增加了风险。建议这些女性每6个月交替进行MRI和钼靶检查。
对于携带CHEK2(检查点激酶2)和ATM(共济失调毛细血管扩张突变)基因中度风险致病性变异的女性，如果她们的近亲中有乳腺癌患者，则被指定进行更密集的筛查计划。
特定的CHEK2低外显率变异I157T和S428T被单独分析，通常被分配比高外显率变异更少密集的筛查。研究人员在2016年9月至2023年2月期间获取数据，随访参与者至2025年9月，并在2026年1月至5月期间分析数据。
致病性变异被模型遗漏
在携带乳腺癌易感基因致病性变异且中位年龄为53岁的女性中，约三分之一的研究人群具有高风险突变。约四成女性具有中度风险突变。其余女性携带CHEK2低外显率变异。两种风险评估方法，即基因检测和基于临床风险评估的模型，识别出不同的高风险女性。
因携带致病性变异而被视为高风险的女性，通常不会被标准风险计算器识别为高风险。事实上，在携带高风险致病性变异的女性中，不到1%的人会通过假设的风险评估模型被纳入高风险类别。换句话说，几乎所有这些女性都会被分配不同的风险筛查策略。
对年轻女性来说，这一发现更为显著。在40-49岁携带乳腺癌易感基因致病性变异的女性中，近三分之二(64%)如果仅基于临床和多基因风险评估，会被告知等到50岁才开始筛查。
该研究还强调了为什么基于家族史的检测标准可能会漏掉一些携带者。在更广泛的WISDOM分析中，无限制检测识别出714名致病性变异携带者，其中605名此前并不知道自己携带致病性变异，而30%的人没有报告乳腺癌家族史。
基因检测与筛查意义
研究结果表明，无论是否结合多基因风险评分(PRS)，临床风险模型都会漏掉许多携带遗传性乳腺癌突变的女性。因此，这些女性可能不会获得专家通常建议给乳腺癌高风险女性的更早或更密集筛查。
研究结果表明，基因检测可以识别出传统风险评估方法可能无法识别的高风险个体。然而，作者指出，该分析并未直接评估癌症发病率、诊断时的分期或筛查的整体受益-风险平衡。
未来需要在更大、更多样化的人群中进行研究以确认这些发现。研究人员还应评估不同的医疗环境，其中基因检测和乳腺癌筛查的可及性可能不同。这将有助于确定高风险女性是否能够实际接受并坚持推荐的筛查和后续护理。
作者还警告说，大多数WISDOM参与者自我报告为白人且受教育程度高，这可能限制了研究结果对种族、民族、社会经济或临床更多样化筛查人群的普遍适用性。
期刊参考：
Shieh Y, Heise RS, Madlensky L, et al. (2026). 基于人群的致病性变异检测对风险分级乳腺筛查建议的影响：WISDOM研究的二次分析. 《美国医学会杂志·肿瘤学》. 2026年5月31日在线发表. DOI:10.1001/jamaoncol.2026.2091,
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