关键要点：
- 一项针对ANGPTL3（血管生成素样蛋白3）的基因编辑疗法在早期研究中未引起严重不良事件。
- 该疗法的高剂量与ANGPTL3、低密度脂蛋白胆固醇（LDL）和甘油三酯水平的显著降低相关。
专家观点：基兰·穆苏努鲁医学博士、哲学博士、公共卫生硕士、医学法律博士
新奥尔良讯——在一项一期临床试验中，研究人员报告称，靶向ANGPTL3的基因编辑疗法与较少的严重不良事件相关，并且在高剂量下降低了肝因子ANGPTL3的水平。该试验在美国心脏协会科学会议公布，并同期发表于《新英格兰医学杂志》。研究人员向15名患者（中位年龄53岁；87%为男性；低密度脂蛋白中位数155 mg/dL；甘油三酯中位数192 mg/dL）单次输注了基因编辑疗法（CTX310，CRISPR治疗公司），这些患者尽管使用最大耐受剂量的降脂治疗，仍存在难以控制的高胆固醇血症、高甘油三酯血症或混合型血脂异常。
“当我们开具他汀类药物或PCSK9抑制剂时，我们知道高达50%的患者在1年后就不再服用这些药物，”克利夫兰诊所医学副教授、血压障碍中心联合主任卢克·J·拉芬医学博士在新闻发布会上表示，“随着时间推移，药物依从性会下降。ANGPTL3是通过抑制脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶来调节脂质代谢的重要因子。此外，我们还了解到，出生时携带ANGPTL3功能缺失基因变异的个体，其一生中低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平较低，更重要的是，动脉粥样硬化性心血管疾病的终身风险显著降低，且无明显有害影响。本研究考察的CTX310是一种脂质纳米颗粒CRISPR-Cas9制剂，旨在诱导ANGPTL3基因永久性功能缺失。它正被开发为高LDL胆固醇和甘油三酯水平的单次治疗方案。”
安全性与疗效结果
每位患者均预先使用皮质类固醇和抗组胺药进行预处理，并随机分配接受CTX310的五种剂量之一：0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、0.5 mg/kg、0.7 mg/kg或0.8 mg/kg，输注过程持续4.5小时。所有患者均随访至少60天。
主要终点是不良事件，特别是剂量限制性毒性作用。
拉芬表示，研究期间未发生剂量限制性毒性作用。
他称，有两起严重不良事件，均与疗法无关。根据结果，一名患者发生脊椎间盘突出，另一名患者在0.1 mg/kg剂量治疗179天后死亡。拉芬表示，该死亡患者患有家族性高胆固醇血症且有既往心血管事件史，其在行走时突然晕倒死亡。
此外，拉芬称，一名患者出现过敏或局部反应，三名患者出现输注相关反应，一名患者出现氨基转移酶一过性升高，达到基线水平的3至5倍，但该症状在第14天得到解决。
研究人员指出，ANGPTL3水平的百分比变化在0.1 mg/kg剂量组为9.6%，0.3 mg/kg剂量组为9.4%，0.5 mg/kg剂量组为-32.7%，0.7 mg/kg剂量组为-79%，0.8 mg/kg剂量组为-73.2%。
拉芬在新闻发布会上表示，低密度脂蛋白在0.1 mg/kg剂量组上升4.2%，在0.3 mg/kg剂量组上升15.4%，但在0.5 mg/kg剂量组下降-39.2%，0.7 mg/kg剂量组下降-21%，0.8 mg/kg剂量组下降-48.9%。
甘油三酯在0.1 mg/kg剂量组增加46.7%，在0.3 mg/kg剂量组增加38.8%，在0.5 mg/kg剂量组减少-62%，0.7 mg/kg剂量组减少-19.2%，0.8 mg/kg剂量组减少-55.2%。
早期数据“支持进一步开发”
“这些数据虽处于早期阶段，但足以支持进一步开发，”拉芬在新闻发布会上表示，“当然，该试验规模较小，但设想一种能将低密度脂蛋白胆固醇降低50%且甘油三酯降低超过50%的单次治疗，令人振奋。它很可能克服当前疗法依从性下降的问题。当然，还需在更大规模人群、更多样化人群和更特定患者群体中进行研究。我们已知基于CRISPR的基因编辑技术现在可应用于多种靶点。目前已有针对镰状细胞病的商业化疗法。该方法在心血管疾病治疗中可能高度有效。尽管为早期阶段，但本试验的疗效代表了药物开发的新前沿。在临床中，我们告知患者戒烟和减重——这些都是可改变的风险因素。但我们常说：‘我们无法改变你的父母，无法改变你的基因。’我们可能正进入一个可以改变基因的时代。”
拉芬在新闻发布会上表示，若该基因编辑疗法获批，可能首先用于尽管接受最佳降脂治疗仍发生心血管事件的患者，“但随着长期数据的积累，我梦想着未来某天能对一位40岁、有强烈家族史（所有亲属均在50岁前发生心肌梗死）的患者说：‘是的，请服用他汀类药物，但我们还能通过这次输注为你终身治疗。’”
专家视角
基兰·穆苏努鲁医学博士、哲学博士、公共卫生硕士、医学法律博士
不同公司针对心血管适应症开发的基于CRISPR的项目接近十余个。2013年CRISPR技术初现时，我在实验室从事相关研究，并试图说服新兴的基因编辑公司关注心脏病——这是最大的适应症领域，为何不投入？但无人感兴趣。我继续在实验室研究，希望吸引公司注意，却始终未能成功。最终，我不得不与同事共同创立Verve治疗公司。生物制药行业的有趣之处在于，一旦某公司在特定领域取得成功，大量快速跟进者便会涌入。当Verve公布其早期临床试验结果后，包括CRISPR治疗公司在内的许多企业纷纷进入这一领域。我确信还有其他公司虽未公布项目，但正致力于开发针对心血管疾病的CRISPR基因编辑疗法。
该疗法是首批推出的方案之一，其长期发展有待观察。该公司押注于切割DNA的核酸酶技术。它虽粗糙但有效，却潜在安全风险。11月6日，有报道称一名接受Intellia公司针对转甲状腺素蛋白淀粉样变性合并心肌病的nex-z CRISPR疗法的患者死亡。我确信该事件源于技术使用核酸酶切割基因，导致半随机插入和缺失，并在蛋白质尾端添加了额外随机氨基酸。极少数情况下，若患者拥有“合适”的免疫系统，可能引发针对编辑细胞的免疫反应。我推测这就是原因——时间点吻合，因为这是对培养蛋白质的延迟反应。对于ANGPTL3，CRISPR治疗公司同样使用Cas9。他们可能幸运地避开基因在氨基酸紊乱后的固有免疫原性，也可能不幸，但需治疗大量患者后才能知晓。
碱基编辑是部分公司采用的另一方法，它避免了此类潜在风险，因为你不会制造半随机移码突变，而是更精准地截断蛋白质。我预测碱基编辑将较少出现此类问题。
另一种模式是表观遗传编辑，即降低基因表达强度。针对PCSK9效果良好。这可能最安全，因为完全不改变基因。我实验室曾探索能否对ANGPTL3等其他基因应用表观遗传编辑，但发现它并非适用于所有基因。某些基因，细胞会“识别”其应有状态并逆转人为干预。
因此，不存在放之四海而皆准的方案。这正是多种技术并行的优势。我们将通过临床试验确定何种技术最适合特定基因靶点和适应症。令人鼓舞的是，当前领域活跃度高，众多公司积极参与。优胜劣汰的结果尚待分晓。
基于现有观察，若CRISPR治疗公司完成一期试验且结果持续积极，将推进至二期试验，治疗更多患者，扩展适应症范围和患者特征，以更全面评估其效果。我认为疗效已相当可靠——若在首批患者中早期显现如此良好结果，其效果很可能持续。未来关键问题在于安全性。
基兰·穆苏努鲁医学博士、哲学博士、公共卫生硕士、医学法律博士
巴里·J·格茨转化研究教授
儿科教授
宾夕法尼亚大学医学院
利益披露： 穆苏努鲁报告共同创立Verve治疗公司（现为礼来子公司）并担任顾问，与Beam治疗公司和Nava治疗公司存在赞助研究协议。
利益披露： 本研究由CRISPR治疗公司资助。拉芬报告为礼来、Idorsia、美敦力、诺华、诺和诺德、Recor、Ripple Medical、Stability Health和Veradermics提供咨询服务，持有LucidAct Health股权，获得芝加哥大学演讲报酬，并从克利夫兰诊所/Belvoir Media、爱思唯尔和施普林格获得版税。其他作者相关财务披露请参见研究报告。
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