新奥尔良，路易斯安那州——根据一项小型I期研究的结果，一种针对血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的实验性CRISPR-Cas9基因编辑疗法显示出能够安全降低对降脂治疗有抵抗的各种类型血脂异常患者的低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平。ANGPTL3在调节脂质代谢中起着重要作用。
克利夫兰诊所（俄亥俄州）的卢克·拉芬医学博士在美国心脏协会（AHA）2025科学会议的新闻发布会上报告称，作为单次静脉输注给药，该基因编辑疗法的最高剂量在至少60天的随访期内使低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平分别平均降低了48.9%和55.2%。载脂蛋白B、高密度脂蛋白胆固醇和非高密度脂蛋白胆固醇的平均降幅分别为33.4%、24.1%和49.8%。
今天在一项突破性研究环节中，澳大利亚墨尔本莫纳什大学维多利亚心脏研究所的斯蒂芬·尼科尔斯医学博士和哲学博士呈报了这些结果，同时《新英格兰医学杂志》在线同步发表了相关研究。该研究表明，在研究中接受治疗的15名患者中，没有人出现与目前称为CTX310（CRISPR Therapeutics公司）的疗法相关的剂量限制性毒性或严重不良事件。
"尽管这些数据还处于早期阶段，但确实适合进一步开发，"拉芬承认这项研究规模很小。"但考虑到一种可以将低密度脂蛋白胆固醇降低约50%、甘油三酯降低超过50%的单次疗法，这很令人兴奋。它很可能克服目前降脂疗法依从性逐渐降低的问题。"
模拟自然突变
CTX310是一种脂质纳米颗粒封装的CRISPR-Cas9信使RNA和引导RNA制剂，靶向肝脏ANGPTL3以创建功能缺失突变。ANGPTL3抑制脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶，先前的研究表明，具有ANGPTL3基因自然发生的功能缺失变异的个体，其一生中的低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平较低，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险降低，且没有明显的有害影响。
这项I期试验在澳大利亚、新西兰和英国的六个地点进行，测试了CTX310在一小组成人（中位年龄53岁；87%为男性）中诱导功能缺失突变的影响。这些成人患有难以控制的高胆固醇血症、中重度高甘油三酯血症或对最大耐受降脂治疗有抵抗的混合型血脂异常。参与者至少符合以下一项标准：空腹血清甘油三酯水平大于150 mg/dL，低密度脂蛋白胆固醇水平大于100 mg/dL（或对于ASCVD患者为70 mg/dL），载脂蛋白B水平大于100 mg/dL，或非高密度脂蛋白胆固醇水平大于160 mg/dL。
基线时平均直接测量的低密度脂蛋白胆固醇水平为155 mg/dL，中位甘油三酯水平为192 mg/dL。背景降脂治疗最常见的是他汀类药物（60%）、依折麦布（53%）或PCSK9抑制剂（40%）。
在接受研究输注前，患者预先接受了糖皮质激素和抗组胺药治疗。患者接受了五种剂量之一的CTX310（按每公斤体重计算），在最多4.5小时内输注：0.1 mg（n=3）、0.3 mg（n=3）、0.6 mg（n=3）、0.7 mg（n=2）或0.8 mg（n=4）。
尽管没有与治疗相关的剂量限制性毒性或严重不良事件，但在0.6和0.8 mg/kg剂量下出现了三起涉及恶心和背痛的输注相关反应。输注暂停，给予止吐药，然后重新开始输注；所有参与者均完成了治疗。另一名患者在0.3 mg/kg剂量下出现过敏反应——输注后第二天出现皮疹，次日消退。
虽然还处于早期阶段，但本试验的疗效代表了药物开发的新前沿。——卢克·拉芬
一名在基线时氨基转移酶水平升高的患者，在接受最高剂量CTX310后，氨基转移酶出现短暂升高，达到基线水平的三到五倍。第4天达到峰值，第14天恢复到基线水平。没有伴随胆红素、碱性磷酸酶水平或凝血酶原时间的升高。
两名患者发生了严重不良事件：一名患者在服用0.3 mg/kg剂量7个月后出现椎间盘突出；另一名50多岁的患者在接受最低剂量179天后突然死亡。死亡的患者有家族性高胆固醇血症病史，并曾接受过多次经皮冠状动脉介入治疗(PCI)和冠状动脉旁路移植术(CABG)。
次要终点包括ANGPTL3和脂质浓度的变化。30天时ANGPTL3水平的平均百分比变化分别为：0.1、0.3、0.6、0.7和0.8 mg/kg剂量下分别为+9.6%、+9.4%、-32.7%、-79.7%和-73.2%。更高剂量下脂质水平也有所下降。
拉芬表示，未来CTX310需要在更大、更多样化的人群和特定患者群体中进行研究。
从广泛的角度看待这一领域，他表示："我们知道，通过基于CRISPR的疗法，现在可以针对各种靶点进行基因编辑。我们知道已经有针对镰状细胞病的商业疗法。这种方法可能在心血管疾病中被证明非常有效。"
"虽然还处于早期阶段，但本试验的疗效代表了药物开发的新前沿，"他继续说道，并指出医生处理患者可改变的风险因素，但曾告诉——现在仍然告诉——患者他们的基因无法改变。"我们可能正在进入一个不再如此的时代，我们可以改变你的基因。"
"非常有吸引力"的概念，但安全是关键
宾夕法尼亚大学医学院（费城）的基兰·穆苏努鲁医学博士和哲学博士一直参与CRISPR-Cas9基因编辑和ANGPTL3功能缺失突变影响的研究，他在新闻发布会上表示，ANGPTL3是一个"非常有吸引力的药物靶点"。
他表示，像依维库单抗（Evkeeza；再生元公司）这样的疗法可以在血液中靶向ANGPTL3，这是一种被美国食品药品监督管理局(FDA)批准作为其他低密度脂蛋白胆固醇降低疗法的辅助治疗，用于纯合子家族性高胆固醇血症患者的单克隆抗体。然而，依维库单抗需要终身每月输注，他指出，其他靶向ANGPTL3的疗法也是定期给药。
关于CTX310的基因编辑方法，穆苏努鲁表示："我们知道，天生具有ANGPTL3基因失活DNA突变的人受到心脏疾病的保护。那么，对于患有心脏病或有心脏病高风险的患者来说，还有什么比使用基因编辑在他们的ANGPTL3基因中引入相同类型的失活突变更好的方法呢？"
他表示，很明显这种疗法效果很好，但补充说，在I期这样的早期研究中，安全性始终是一个主要问题。
基因编辑的理念非常令人兴奋。进行这项研究非常重要。但我认为我们必须极其谨慎。——杰弗里·伯杰
穆苏努鲁表示，一名患者出现的轻微、短暂的肝酶升高"对于使用脂质纳米颗粒作为递送载体的这类疗法来说并不罕见"，尽管他提到了另一项引起关注的基因编辑疗法以引起注意。在Intellia Therapeutics公司针对转甲状腺素蛋白淀粉样变性的基于CRISPR的疗法研究中，一名患者在治疗后几周因严重肝损伤而死亡。
"试验之间存在重要差异——不同的基因靶点、不同的患者人群等——但正式来说，Intellia公司疗法中看到的危险将来可能会以某种形式出现在这种ANGPTL3疗法中，"他说。"这就是为什么我们要进行临床试验，这就是为什么在针对高脂血症这样的常见疾病进行大范围适应症时，III期临床试验可能需要招募数千名受试者，以真正确定疗效和最重要的安全性。"
纽约大学朗格尼健康中心（纽约）的预防心脏病专家杰弗里·伯杰医学博士在接受TCTMD采访时也强调了确保CTX310和其他基因编辑疗法安全的重要性。
"基因编辑的理念非常令人兴奋。进行这项研究非常重要。但我认为我们必须极其谨慎，"他说。"这是关键的第一步，但在我们开始在临床环境中使用这种疗法之前，还需要做很多工作。"
伯杰特别指出，了解该疗法对更大患者群体肝功能的影响，尤其是最高剂量，将非常重要。"而且，显然，每当有任何死亡时，你在考虑将此推向市场时必须非常小心。"
伯杰强调，对于CTX310这样的单次疗法，潜在的副作用需要仔细检查，并补充说他对该领域和这种方法"持乐观态度"。
谈到基因编辑疗法在心血管医学中潜在的未来应用，穆苏努鲁表示："选择越多越好。"他预测到2030年代，许多针对不同基因的此类疗法将上市。他说，一些患者会希望继续服药，而其他患者可能会选择一次性治疗。"不会有'一刀切'的解决方案。"
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