降脂疗法非冠状动脉旁路移植术桥血管失败解决方案
Sue Hughes
2025年9月17日
在NEWTON-CABG CardioLink-5试验中，冠状动脉旁路移植术后在他汀类药物治疗基础上添加PCSK9抑制剂依洛尤单抗，并未改善24个月桥血管通畅率。
多伦多大学圣迈克尔医院心脏外科医生、NEWTON-CABG试验首席研究员苏博德·维尔玛博士指出，冠状动脉旁路移植术（CABG）后的静脉桥血管失败是"当今心脏外科最顽固的临床问题之一"。
"这是现代医学领域在优质标准治疗基础上解决静脉桥血管失败问题的最大规模临床试验，"他表示，"尽管手术技术和标准治疗不断进步，静脉桥血管失败率仍居高不下。我们的结果表明，进一步降低胆固醇并非此问题的解决方案，亟需深入研究静脉桥血管失败的生物学机制。"
维尔玛博士在2025年欧洲心脏病学会年会上公布了该结果，相关论文同步在线发表于《柳叶刀》期刊。
低密度脂蛋白降脂治疗未见获益
维尔玛指出，CABG是全球最常见的心脏血运重建手术，每年约进行100万例，其中绝大多数使用静脉桥血管。
"自CABG技术问世以来，静脉桥血管失败始终是未解难题——术后2年内约五分之一静脉桥血管失效，且与不良预后相关，"他解释道，"2025年尽管手术技术和基础治疗取得进步，血压控制和他汀类药物应用已达优化，桥血管失败仍是棘手问题。"
研究者多次尝试探究静脉桥血管失败的生物学机制是否与冠状动脉病变相似。维尔玛表示："已知胆固醇在动脉粥样硬化斑块形成和进展中起关键作用，但它是否也是静脉桥血管失败的核心因素？NEWTON-CABG试验正是为解答此问题而设计。"
本试验评估了在标准治疗中添加PCSK9抑制剂的策略。维尔玛强调："PCSK9抑制剂可有效降低低密度脂蛋白（LDL）胆固醇及心血管疾病患者的缺血性心血管事件风险，但核心问题是：在他汀类药物中等至高强度治疗基础上进一步强化降脂，能否预防静脉桥血管病变？"
这项研究者发起的试验在加拿大、美国、澳大利亚和匈牙利的23个中心纳入782名患者。所有受试者均接受至少两支大隐静脉桥血管的CABG手术，并使用中等至高强度他汀类药物治疗。研究人员在术后21天内将患者随机分配至每两周皮下注射140毫克依洛尤单抗或安慰剂组。
主要终点为24个月时静脉桥血管疾病发生率，定义为冠状动脉CT血管造影或临床指征侵入性血管造影中狭窄程度≥50%的静脉桥血管比例。
基线时低密度脂蛋白胆固醇中位数为1.85 mmol/L。24个月时，依洛尤单抗治疗使低密度脂蛋白胆固醇较安慰剂组平均降低48.4%（-52.4% vs -4.0%）。但该降幅并未降低静脉桥血管疾病发生率，依洛尤单抗组与安慰剂组24个月发生率分别为21.7%和19.7%（P = 0.44）。
NEWTON-CABG试验的局限性包括较高的静脉桥血管通畅性终末数据缺失率，研究者归因于新冠疫情造成的困难。但作者指出，数据缺失患者的基线特征与纳入疗效分析的患者相似。采用多种方法处理缺失数据的敏感性分析结果与主要结论一致，表明缺失数据可能未引入偏倚。
此外，疫情导致的物流限制使基线影像学检查无法实施，因此无法排除因技术问题导致的早期静脉桥血管失败（此类失败可能对低密度脂蛋白调控无反应），这可能稀释了治疗效果。不过，研究者认为这些失败在两组间应均匀分布。
"终结低密度脂蛋白假说"
维尔玛指出静脉桥血管失败可能涉及多种机制：部分学者认为胆固醇、吸烟和血压等传统风险因素因动脉粥样硬化发生而占主导，另一部分则认为动脉粥样硬化并非主因。
"我们将静脉桥血管从低压环境移植至高压动脉循环，这种动脉化过程导致新生内膜增生——这与动脉粥样硬化完全是不同的病理过程，"他解释道。
其他可能原因包括手术技术、血管尺寸及标准治疗水平等。维尔玛表示："鉴于血压控制良好且所有患者均接受中等至高强度他汀类药物治疗，这些结果终结了低密度脂蛋白假说，很可能也终结了血压假说。"
他建议将炎症和血栓形成作为潜在靶向机制。"我们还需术中或术后即刻影像学检查，以最大限度降低技术失败率，或识别可能导致此问题的不同生物血流模式。"
日内瓦大学医院弗朗索瓦·马赫博士评价："这是解答关键问题的重要试验，明确证实CABG术后使用强效药物进一步降低低密度脂蛋白胆固醇，无法减少大隐静脉桥血管失败。"他建议探索靶向炎症的新药物策略可能具有前景。
针对使用动脉桥血管替代静脉桥血管的建议，维尔玛回应："是的，我们正对适宜患者越来越多地使用动脉桥血管，但这同样存在问题。例如桡动脉仅适用于特定靶血管，因其会受到竞争性血流影响。"
本研究由安进加拿大公司资助。维尔玛博士报告曾接受雅培、阿玛林制药、阿斯利康、拜耳、勃林格殷格翰、加拿大医学与外科知识转化研究组、礼来公司、HLS Therapeutics、强生、默克、诺华、诺和诺德、辉瑞、PhaseBio Pharmaceuticals公司及TIMI的演讲酬金/咨询费。
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