从症状缓解到病因干预的科学突破
虽然人类对阿尔茨海默病的认知远未完善，但过去四年间美国食品药品监督管理局（FDA）陆续批准的新型疗法，以及全球超过100项临床试验的推进，正在为这一领域带来转机。这些突破性疗法首次从疾病潜在生物学机制层面展开干预，标志着从单纯缓解症状向病因治疗的重要转折。
在阿尔茨海默病患者脑组织中，β-淀粉样蛋白（amyloid beta）在神经元间隙形成斑块，tau蛋白则在神经元内聚集形成神经纤维缠结。最新疗法——仑卡奈单抗（lecanemab）和多那奈单抗（donanemab）——通过靶向清除这些致病蛋白，显著延缓认知功能衰退。尽管如此，从病理蛋白积累到临床痴呆症状的演化过程充满不确定性，且淀粉样蛋白斑块也出现在其他神经退行性疾病中，这提示单一靶向策略存在局限性。
疾病机制的复杂图景
研究显示，淀粉样蛋白积累与认知衰退之间存在20-30年的潜伏期。基于人口数据的预测表明，75岁健康女性若脑脊液或PET扫描检测出淀粉样蛋白阳性，仅有不足四分之一会最终发展为阿尔茨海默病。这种"淀粉样蛋白不完全致病假说"推动着更全面的治疗策略探索。
基因组研究揭示了新的致病通路：某些基因变异通过影响免疫活性和炎症反应增加发病风险。更具普适性的预防方案来自2024年全球研究——通过干预听力损失、缺乏运动、糖尿病等14项可控因素，可预防或延迟近半数痴呆病例，这些因素与免疫-炎症机制存在交叉影响。
十二大治疗靶点全景扫描
目前全球182项临床试验聚焦的治疗靶点包括：
神经递质受体：开发药物阻断受体异常激活或增强神经递质功能，如NMDA受体拮抗剂美金刚
炎症与免疫调节：针对TNF-α等炎症因子的免疫调节剂（如INmune Bio的可溶性TNF-α抑制剂）
血管机制：罗氏的trontinemab增强血脑屏障穿透性，Neuvasq公司直接靶向血管修复的早期疗法
代谢干预：维克森林大学Suzanne Craft团队的鼻用胰岛素联合恩格列净临床试验
基因治疗：Lexeo Therapeutics通过病毒载体将高风险APOE ε4基因修正为保护性APOE ε2基因
表观遗传调控：调控基因表达而不改变DNA序列的新型药物
氧化应激：通过增强抗氧化酶活性减轻神经元损伤
蛋白质稳态：促进异常蛋白清除或抑制错误折叠的分子伴侣疗法
治疗策略的范式转换
德克萨斯大学健康科学中心圣安东尼奥分校格伦·比格斯研究所创始主任Sudha Seshadri指出："降低淀粉样蛋白的疗法只是拼图一块，免疫调节药物和血管风险管理将构成综合解决方案。"现有临床试验数据显示，神经递质受体、淀粉样蛋白和炎症通路是最受关注的靶点，其中疾病修饰类药物占比达67%，症状改善类占33%。
值得注意的是，针对APOE ε4这一最强遗传风险因子的干预策略呈现多元化：基因编辑技术正尝试将危险型ε4修正为保护型ε2，蛋白替代疗法则致力于提升ε2的表达水平。这些突破性方法为遗传性高风险人群提供了新的治疗希望。
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