摘要
胆汁酸（BA）在胆固醇代谢和炎症反应中起关键作用。尽管已有研究发现2型糖尿病（T2D）和肥胖等心代谢疾病中循环BA谱存在异常，但其与冠状动脉疾病（CAD）的关系仍不明确。本研究系统检索了PubMed、Web of Science和Scopus数据库中的人类研究，评估经血管造影确诊CAD患者与非CAD（NCAD）对照者的循环BA浓度差异。采用纽卡斯尔-渥太华量表评估偏倚风险。在2782项研究中，4项观察性研究符合纳入标准。所有研究均发现CAD患者的循环BA浓度较NCAD对照组降低，差异范围为-5.4%至-52.8%。两项研究发现BA水平与CAD存在显著负相关。一项研究发现BA水平降低仅见于男性CAD患者，另一项研究则发现T2D患者的BA降低更明显。然而，所有研究均为观察性，且多数未调整性别和年龄等混杂因素。现有证据表明，循环BA水平降低与CAD相关，且可能受性别和T2D状态影响。需要进一步的机制研究和前瞻性研究明确该关联的意义及方向。
关键词：动脉粥样硬化；脂质代谢；心血管风险；生物标志物
1. 引言
冠状动脉疾病（CAD）仍是全球首要死因。临床关键挑战在于识别能反映CAD存在、严重程度及预后的生物标志物。尽管传统生物标志物（如利钠肽、糖化血红蛋白、脂蛋白亚组分和炎症细胞因子）广泛应用于临床，其诊断和预后效用因灵敏度低、个体间差异大及对动脉粥样硬化形成和斑块进展的复杂代谢网络特异性不足而受限。
在此背景下，胆汁酸（BA）作为机制相关但未被充分研究的生物标志物，可能在心代谢和血管疾病中具有诊断和治疗价值。肝细胞合成的初级BA是胆固醇消除的主要途径。进入肠道后，BA经肠道菌群介导的生物转化生成次级BA，形成结构和功能多样性循环BA库。除促进膳食脂质吸收外，BA进入体循环后还可作为内分泌信号分子，通过激活法尼醇X受体（FXR）、孕烷X受体（PXR）、维生素D受体（VDR）和G蛋白偶联BA受体1（TGR5）等核受体和膜受体，调节葡萄糖代谢、血管张力和炎症等关键生理途径。
新兴证据表明循环BA可能作为CAD的生物标志物。作为脂质和葡萄糖稳态、系统性炎症及血管功能的调节因子，BA与动脉粥样硬化形成的关键生物途径密切相关。此外，BA组成和浓度的改变在T2D和血脂异常等CAD明确风险因素中持续存在。同时，BA具有免疫调节作用，可影响内皮屏障完整性并塑造肠道微生物生态，这些因素日益被认为与心血管疾病病理生理相关。
尽管越来越多证据提示BA与CAD相关，但尚未有系统综述评估两者关系。因此，本研究旨在系统评价和批判性分析人类循环BA与CAD的关系，并重点探讨BA参与CAD发病机制的潜在机制。
2. 材料与方法
本研究遵循PRISMA系统综述指南，确保透明度和可重复性。基于PICO框架确定纳入标准，研究方案已在PROSPERO注册（CRD420251000102）以确保方法学严谨性。
2.1 文献检索策略
2024年11月通过PubMed、Web of Science和Scopus数据库进行系统检索，结合受控词汇（MeSH）和自由文本术语，检索词包括"胆汁酸和盐"、"冠状动脉疾病"、"心肌梗死"、"急性冠状动脉综合征"和"不稳定型心绞痛"等。PubMed检索式：bile acid [Title/Abstract] OR bile [Title/Abstract] OR TBA [Title/Abstract] AND (coronary [Title/Abstract] OR CAD [Title/Abstract] OR STEMI [Title/Abstract] OR NSTEMI [Title/Abstract] OR unstable angina [Title/Abstract])。最终去除重复记录624项后，2164项研究进入筛选阶段。
2.2 纳入标准
研究对象为经血管造影或CT确诊CAD的成年人群，需采用HPLC-MS/MS、ELISA或TBA酶法试剂盒检测血清/血浆BA水平，仅纳入英文发表的临床试验、队列研究、病例对照或横断面研究。
2.3 排除标准
排除仅检测粪便BA、动物实验、孕妇或儿童研究。排除叙述性综述、指南、会议摘要、未发表研究和病例报告。
2.4 研究选择与数据提取
两名研究人员独立筛选文献并提取数据，包括发表年份、人群特征、CAD状态及BA检测方法。四名研究者使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）独立评估方法学质量。
3. 结果
研究筛选流程见图1。最初识别的3565项研究中，经排除非英文（n=260）或动物研究（n=533）及重复记录（n=608）后，2164项进入初步筛选。经标题和摘要筛查排除2150项后，14项全文评估。最终4项横断面研究符合纳入标准。
表1显示所有四项研究均一致报告CAD患者的循环总胆汁酸（TBA）水平或特定BA物种浓度显著低于NCAD对照组。Feng等分析20,255名绝经后女性发现，CAD/MI患者的血清TBA水平降低5.4%，合并T2D者进一步降低10.3%。Nguyen等研究80例接受冠状动脉造影的患者，发现CAD患者血清TBA水平降低约53%。Li等在7438例人群中报告CAD患者TBA水平显著降低，合并心肌梗死（MI）者进一步下降。TBA浓度低于中位数（3.6 μmol/L）者CAD和MI风险增加两倍。Bay等研究177例人群发现，男性CAD患者次级BA（甘氨石胆酸和石胆酸）水平降低，而女性无显著差异。
4. 讨论
据我们所知，这是首项系统分析人类循环BA与CAD关系的研究。所有四项研究均一致发现CAD患者BA水平降低，降幅范围-5.4%至-52.8%。两项大型队列研究显示低BA浓度与CAD和MI独立相关，其中一项报告T2D患者降低更明显。性别分层分析发现男性CAD患者次级BA降低，提示存在性别特异性代谢特征。这些发现表明低循环BA是CAD和MI可重复的代谢特征，支持BA代谢在疾病发病机制中的潜在作用。
现有证据表明系统BA浓度不仅与CAD发病率相关，还与MI和冠状动脉病变严重程度相关。Liu等发现低TBA水平与急性冠状动脉综合征（ACS）患者冠状动脉病变严重程度和死亡率密切相关。Zeng等报告TBA水平适度降低（3.5-10 μmol/L）者主要不良心血管事件风险低于TBA≤3.5 μmol/L者。这些发现提示系统BA水平可能作为评估CAD存在和严重程度的生物标志物，但目前证据仍限于观察性研究。
BA代谢、T2D与CAD的相互作用构成复杂网络。胰岛素通过抑制CYP7A1和CYP27A1等限速酶调节肝BA合成。FXR激活可减少肝糖酵解，TGR5通过刺激GLP-1增强胰岛素分泌。肠道FXR失活可通过改善葡萄糖和能量平衡影响代谢途径。糖尿病患者脱氧胆酸（DCA）相对鹅脱氧胆酸（CDCA）水平升高，非糖尿病者则胆酸（CA）水平较高。因此，BA物种水平分析对阐明其在CAD发病中的不同作用至关重要。
研究局限性
纳入研究的局限性包括：1）BA检测技术差异（从酶法到HPLC-MS/MS）影响跨研究比较；2）研究人群以中国（n=2）和西欧（n=2）为主，种族差异可能影响结论外推；3）部分研究未适当调整T2D和性别等混杂因素；4）缺乏纵向随访数据，无法确定因果关系。未来研究应考虑这些局限性以提供更明确结论。
5. 结论
本研究发现低循环BA水平与人类CAD存在相关性，可能反映胆固醇向BA转化受损或肝肠循环紊乱等CAD病理生理机制。需进一步研究明确BA在CAD中的因果路径和机制作用。
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