科学家们开发出一种新型工具，能够增强脑细胞能量产生并逆转痴呆症小鼠模型的记忆丧失。发表在《自然·神经科学》杂志的这项研究表明，线粒体活性低下可能是阿尔茨海默病和额颞叶痴呆等神经退行性疾病中认知能力下降的直接原因。研究人员通过在海马体（大脑中负责记忆的区域）激活这种新工具，成功恢复了早期疾病相关损伤小鼠的识别记忆。
该研究由法国马根迪神经中心（NeuroCentre Magendie）的法国国家健康与医学研究院（Inserm）和波尔多大学研究人员主导，并与加拿大蒙克顿大学（Université de Moncton）及多个欧洲神经科学中心合作完成。研究团队旨在探究受损的线粒体功能是否在脑部疾病认知症状中起因果作用。线粒体常被称为细胞的"动力工厂"，负责产生包括神经元功能在内的各种细胞活动所需能量。
先前研究反复观察到帕金森病、阿尔茨海默病和额颞叶痴呆等疾病中存在线粒体功能缺陷，但这些关联多为相关性。线粒体能量障碍究竟是认知问题的根本原因还是其他疾病机制的次要效应，一直未有定论。造成这种不确定性的一个主要原因是缺乏能在活体脑组织中直接、选择性增强线粒体活性的工具。
"多年来，我与合作者一直致力于研究线粒体（这些微观能量 powerhouse）支持大脑最佳功能的机制，"研究作者、蒙克顿大学生物学副教授兼线粒体信号传导加拿大研究主席埃蒂安·埃贝尔·夏泰兰（Etienne Hébert Chatelain）解释道。"线粒体为细胞过程产生所需能量，其在大脑中的作用尤为关键——作为人体能量需求最高的器官，我们先前研究已证明，线粒体活性的细微变化会显著影响学习和记忆等关键认知功能。"
"此外，有假说认为大脑线粒体功能障碍可能促成多种神经退行性疾病的发病和进展。受此启发，我们致力于开发一种能增强线粒体活性的新型工具，旨在深入理解这些细胞器在维持正常脑功能中的作用，并探索缓解或延缓特定神经退行性疾病发展的可能性。"
研究人员采用化学遗传学方法开发了这种新型工具，该方法允许通过合成化合物控制特定细胞功能。在化学遗传学中，受体经过基因工程改造后不再响应人体天然分子，而是可被某种原本惰性的化学物质激活。本研究中，团队创建了名为mitoDREADD-Gs的受体。DREADD代表"仅由设计药物激活的设计受体"，这些受体专门响应实验室合成的氯氮平-N-氧化物化合物。
mitoDREADD-Gs被设计定位于细胞内的能量生产结构——线粒体。当给予氯氮平-N-氧化物时，它会激活受体，触发增强线粒体活性的内部信号通路。研究人员首先确认Gs蛋白（关键信号分子）存在于线粒体内，随后构建了能在细胞器内部特异性激活Gs信号的DREADD受体版本。
在培养细胞中激活mitoDREADD-Gs后，研究人员观察到线粒体功能显著提升：膜电位升高、耗氧量增加、整体能量生产改善。这些效果仅在靶向线粒体的受体版本中出现，而非位于细胞器外部的版本。这为直接刺激线粒体信号可增强能量代谢提供了初步证据。
"已知有多种分子或治疗会降低线粒体活性，"夏泰兰向PsyPost表示，"mitoDREADD-Gs的特别之处在于，它是极少数能以靶向可控方式增强线粒体活性的工具之一。这一发现是重大突破，为研究并潜在改善细胞（尤其是脑细胞）能量产生方式开辟了新可能。"
随后，研究人员测试了这种线粒体激活能否对抗记忆障碍。他们使用额颞叶痴呆小鼠模型（P301S小鼠）和阿尔茨海默病小鼠模型（APP/PS1小鼠）进行实验。两种模型均表现出类似人类患者的早期记忆缺陷，且海马体线粒体活性降低。
研究人员通过病毒载体将mitoDREADD-Gs递送至这些小鼠的海马体。数周后，他们采用新物体识别任务测试记忆——该行为测试中，健康小鼠通常花更多时间探索新物体而非熟悉物体。具有痴呆样病理的小鼠在此任务中表现不佳，表明存在记忆障碍。但当在学习后立即激活mitoDREADD-Gs时，其记忆表现显著改善。
使用非线粒体靶向受体版本时未观察到这些效果。记忆恢复需要激活线粒体Gs信号及下游蛋白激酶A（PKA）的刺激——PKA是线粒体功能的关键调节因子。研究进一步显示，激活mitoDREADD-Gs增加了特定线粒体蛋白的磷酸化，并增强了参与能量生产的呼吸复合体组装。
在另一组实验中，团队还证实mitoDREADD-Gs可逆转大麻素THC诱导的记忆和运动障碍。这些效应已知涉及脑回路中线粒体功能的抑制。当在海马体或纹状体神经元中激活mitoDREADD-Gs时，它阻止了THC引起的记忆障碍和强直反应。这些发现进一步支持该工具能对抗与线粒体抑制相关的行爲缺陷。
重要的是，在痴呆模型中，mitoDREADD-Gs的记忆拯救效果发生时，潜在的病理变化（如tau蛋白聚集或淀粉样蛋白沉积）并未改变。这表明神经退行性疾病中的部分认知症状可能源于可调节的线粒体功能障碍，而非不可逆的结构损伤。
"我们的研究表明，当线粒体（细胞内产生能量的微小结构）无法正常工作时，它们会直接导致痴呆症中观察到的部分症状，"夏泰兰解释道，"事实上，我们在两种不同的痴呆小鼠模型中发现了线粒体活性低下与记忆问题之间的明确联系。为深入探索，我们创建了名为mitoDREADD-Gs的新工具。当在大脑中激活此工具时，它能提升线粒体活性。值得注意的是，在海马体（大脑中对记忆起关键作用的区域）激活它就足以逆转这些小鼠的记忆丧失。"
"为何这很重要？因为大脑需要大量能量才能正常运作，而能量生产问题与阿尔茨海默病等痴呆症相关。拥有能安全、特异性增强脑细胞能量生产的工具，研究人员可探索改善记忆和延缓神经退行性疾病进展的新方法。这是理解并潜在治疗影响数百万人的疾病的重大进展。"
尽管研究证明线粒体功能障碍可直接损害记忆，但仍存若干问题。该研究在小鼠中进行，虽然这些动物模型模拟了人类疾病的某些方面，但无法完全捕捉其复杂性。类似效果是否会在人体脑组织或活体患者中出现尚属未知。
另一局限是mitoDREADD-Gs工具基于基因疗法和化学遗传学，目前尚未获准广泛临床应用。在治疗环境中，将受体递送至特定脑区和细胞类型颇具挑战。
"为测试mitoDREADD-Gs工具，我们必须通过手术方法将病毒注入小鼠大脑，"夏泰兰指出，"这使工具能在特定脑区激活。虽然在研究中效果良好，但对人类而言不切实际，因为该程序侵入性太强。这正是我们现正寻找更安全、更实用方法的原因——旨在利用所学知识助力未来痴呆症治疗的开发。"
尽管如此，该工具为剖析线粒体在脑功能中的生物学作用及在动物模型中测试实验性治疗提供了强大方法。
"在研究中，我们还深入观察了激活mitoDREADD-Gs时脑细胞内部发生的变化，"夏泰兰说，"我们成功识别了导致线粒体活性增强并最终改善记忆的分子事件链。我们正努力确定哪些脑细胞类型最受这些变化影响，这将帮助我们理解在痴呆症哪个阶段这些效果最有效，以及症状逆转是否取决于疾病进展程度。"
"我想特别致谢我的共同通讯作者路易吉·贝洛基奥（Luigi Bellocchio）和乔瓦尼·马尔西卡诺（Giovanni Marsicano）以及所有其他合作者，"他补充道。
该研究《通过mitoDREADD-Gs增强线粒体功能逆转药理学和神经退行性认知障碍》由安东尼奥·C·帕加诺·佐托拉、雷贝卡·马丁-希门尼斯、吉安卢卡·拉万科、热纳维耶芙·阿梅尔-科特、卡拉·拉蒙-杜阿索、鲁伊·S·罗德里格斯、亚穆娜·马里亚尼、梅赫塔布·汗、菲利波·德拉戈、斯蒂芬妮·珍、伊齐亚尔·博尼利亚-德尔里奥、丹尼尔·希门尼斯-布拉سكو、琼·埃加尼亚-胡格特、阿贝尔·埃拉索-皮乔特、桑德拉·贝里安、阿斯特丽德·坎尼奇、劳拉·维达尔-帕伦西亚、罗斯马拉·因凡蒂诺、弗兰西斯卡·胡利奥-卡拉齐奇、多里亚娜·吉斯凯、阿尼亚·冈萨尔维斯、伊纳斯·阿尔-优尼斯、扬·博桑、斯特凡·迪韦赞-科贝、安妮·德文、埃德加·索里亚-戈麦斯、纳戈雷·普恩特、胡安·P·博拉尼奥斯、佩德罗·格兰德斯、桑德琳·普夫罗、阿尔瑙·布塞茨-加西亚、乔瓦尼·马尔西卡诺、路易吉·贝洛基奥和埃蒂安·埃贝尔-夏泰兰共同完成。
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