康奈尔大学威尔医学中心（Weill Cornell Medicine）研究人员在一项临床前研究中发现，一种方法能够诱导从小型活检样本中获取的人类内皮细胞在实验室中大量增殖，产生足够数量的细胞用于替换受损血管或滋养移植器官。内皮细胞构成血管内壁，调节血流、炎症和愈合过程。传统方法在培养这些细胞时，仅能获得有限数量，且细胞很快失去功能。新技术涉及用一种小分子处理成年内皮细胞，触发休眠细胞苏醒并分裂数百次，而不显示衰老、突变或功能丧失的迹象。
该研究结果于10月14日发表在《自然心血管研究》（Nature Cardiovascular Research）杂志上，可能提供一种可靠方法，生成大量患者自身的内皮细胞，从而实现用于心脏病、糖尿病治疗和器官移植的血管移植物，以及靶向异常肿瘤血管的策略。
“尽管我们能够在实验室中分离人类内皮细胞超过50年——这一突破最初由康奈尔大学威尔医学中心的科学家在1973年报告——但将其用于人类治疗一直很繁琐。培养足够数量的血管化人类器官一直很困难，”领导该研究的康奈尔大学威尔医学中心哈特曼治疗性器官再生研究所（Hartman Institute for Therapeutic Organ Regeneration）所长、安萨里干细胞研究所（Ansary Stem Cell Institute）所长、再生医学部主管兼遗传医学亚瑟·B·贝尔弗教授沙欣·拉菲（Shahin Rafii）博士说。“我们的技术允许临床实验室使用医生办公室采集的小型活检样本，最终生产出一万亿或更多功能正常的内皮细胞，而不会获得任何异常特征。”
康奈尔大学威尔医学中心再生医学讲师林阳（Yang Lin）博士和拉菲实验室研究助理耿富强（Fuqiang Geng）博士也共同领导了这项研究。
唤醒与增殖
人类器官需要健康的血管网络来愈合和再生，但生产必要的内皮细胞一直很棘手。即使是来自废弃人类脐带的年轻、健康内皮细胞，在约八次细胞分裂后也会变得不稳定并进入衰老状态。
成年内皮细胞在增殖方面效率更低，因为一些信号通路使大部分细胞处于休眠状态。其中之一是芳烃烃（AH）受体通路，它调节细胞核中的基因表达。最近，科学家们发现，用一类小分子抑制AH受体可以触发造血干细胞分裂。研究人员假设这种方法也可能适用于成年内皮细胞。
研究团队发现，三种不同的小分子可以阻断AH受体并促进来自各种人体组织的内皮细胞增殖，包括成年脂肪组织——一个易于获取的采集部位。在AH受体抑制剂存在下培养活检样本，可产生多达2万亿内皮细胞，是对照培养的100倍。即使经过如此大规模的扩增，处理后的细胞仍具有正常的基因表达、基因组稳定性和形成血管的潜力。“这就像青春之泉——细胞不会衰老也不会癌变，这对临床治疗至关重要，”同时也是康奈尔大学威尔医学中心英格勒精准医学研究所（Englander Institute for Precision Medicine）和桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心（Sandra and Edward Meyer Cancer Center）成员的拉菲博士说。
一个意外的新通路
当研究团队深入探究抑制剂处理细胞为何能如此大量扩增时，他们发现了一些意外情况。
“我们原以为如果通过基因手段敲低AH受体基因表达，即使没有抑制剂也应该有更多增殖，但我们发现事实并非如此。这提供了一个线索：小分子并非抑制已知的AH受体通路，而是以完全不同的方式发挥作用。”
康奈尔大学威尔医学中心再生医学讲师林阳（Yang Lin）博士
林博士和耿博士确定，抑制剂并非阻断AH受体的常规活性，而是触发了一个替代通路，改变了受体与其他参与代谢、氧化和炎症的蛋白质的相互作用。抑制剂降低了有害活性氧的水平，并允许细胞使用替代过程获取能量，而不仅仅依赖葡萄糖。“这使它们能够持续复制，同时保护基因组完整性，”拉菲博士说。进一步实验发现，抑制剂激活了多胺的产生——一种对正常细胞生长和存活至关重要的分子——这可能推动了内皮细胞的增殖。
这些发现为生成人类治疗所需规模的血管构建模块奠定了基础。接下来，研究人员将剖析抑制剂与AH受体结合如何重塑内皮细胞中的细胞信号传导和代谢。最重要的是，研究团队计划利用这一变革性方法，培养出适用于工程化耐用替代器官的临床规模组织特异性血管。
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