备受期待的阿尔茨海默病临床试验显示GLP-1药物效果令人失望
— 口服司美格鲁肽未能延缓临床进展，但生物标志物变化显现
诺和诺德公司周一宣布，在备受期待的EVOKE III期临床试验中，口服GLP-1受体激动剂司美格鲁肽（Rybelsus）未能延缓早期症状性阿尔茨海默病患者的疾病进展。
该公司公布了EVOKE和EVOKE Plus两项试验为期两年的初步分析结果。这是首次大规模研究口服司美格鲁肽对早期症状性阿尔茨海默病患者疾病修饰潜力的临床试验。EVOKE研究共纳入3,808名成年受试者，采用司美格鲁肽与安慰剂的对照设计。两项试验的主要终点均为104周内临床痴呆评定量表总分的变化情况。
诺和诺德表示，尽管司美格鲁肽在两项试验中均改善了阿尔茨海默病相关生物标志物，但这种改善未能转化为疾病进展的延迟。该公司同时宣布，为期一年的EVOKE和EVOKE Plus扩展研究将终止。更多试验结果将于12月第一周举行的阿尔茨海默病临床试验年会（CTAD）上公布。
凤凰城班纳阿尔茨海默病研究所的埃里克·赖曼博士向《MedPage Today》表示："我期待在下周的CTAD会议上看到试验的生物标志物发现及其他细节，包括可能有助于学界评估该药物对认知功能未受损人群（无论是否存在淀粉样蛋白斑块）潜在益处的研究发现，此时疾病的生物学要素尚未广泛发展。我对GLP-1激动剂未能在认知障碍患者中证明临床获益感到失望，原本希望患者能获得这种安全、口服给药且具有其他潜在益处的治疗方案。"
纽约阿尔茨海默病药物发现基金会的霍华德·菲利特博士指出，EVOKE研究中生物标志物的改善值得关注。该非营利组织曾支持GLP-1受体激动剂利拉鲁肽（Victoza、Saxenda）在阿尔茨海默病领域的早期研究。菲利特在声明中表示："我们期待在CTAD会议上看到更多结果，这可能为司美格鲁肽作为联合疗法组成部分指明方向。现有抗淀粉样蛋白药物可减缓约30%的认知衰退，因此在我们逐步攻克剩余70%的过程中，针对其他通路的疗法至关重要。"尽管EVOKE试验未达到主要终点，他强调代谢通路仍具潜力。
伦敦帝国理工学院的保罗·埃迪森博士在今年早些时候的美国神经病学学会年会上指出，司美格鲁肽用于阿尔茨海默病的尝试源于真实世界数据和临床前研究。观察性分析显示，GLP-1受体激动剂与认知障碍及痴呆风险降低相关，包括阿尔茨海默病风险下降。埃迪森解释道："该类药物在神经退行性疾病中的作用机制主要通过影响炎症过程实现，它能调节tau蛋白形成、突触功能、胰岛素抵抗以及星形胶质细胞和小胶质细胞的活化，具有明确的多效性作用。"
埃迪森观察到，GLP-1受体激动剂虽有预防和治疗神经退行性疾病的潜力，"但我们可能尚未达到目标"。他建议："GLP-1类似物很可能成为他汀类药物之于心血管疾病的附加预防疗法。我们迫切需要开展多项大规模研究，并开发具有良好血脑屏障穿透性的脑特异性GLP-1及GLP-1/GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）类似物，同时需进行大量机制研究。"
芝加哥阿尔茨海默病协会的玛丽亚·卡里略博士在新闻稿中表示，EVOKE结果"将帮助我们深化对该类药物的理解"。她补充道："尽管这种司美格鲁肽药片未能对抗阿尔茨海默病，但学界将继续研究该类药物，因为它们的作用机制可能存在差异。"
口服司美格鲁肽以Rybelsus商品名用于治疗2型糖尿病。注射用司美格鲁肽则以Ozempic（治疗2型糖尿病）和Wegovy（慢性体重管理）上市。
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