关键要点：
- 该路径旨在简化针对罕见病和超罕见病的个体化治疗审批流程。
- 一名患有罕见遗传性疾病的婴儿接受了作为该协议模型的疗法治疗。
美国食品药品监督管理局（FDA）已推出一种新的审批流程，用于靶向个体化疗法，包括基因编辑和基于RNA的疗法，旨在治疗无法进行随机对照试验的罕见病和超罕见病。
美国卫生与公众服务部（HHS）部长小罗伯特·F·肯尼迪（Robert F. Kennedy Jr.）和FDA局长马丁·马卡里（Martin Makary, MD, MPH）在周一的新闻发布会上宣布了这一名为“合理机制路径”（plausible mechanism pathway）的新流程。根据生物制品评价与研究中心和药物评价与研究中心发布的指南草案，FDA可通过“生成充分的有效性和安全性证据”来批准或授权某些定制化、个性化治疗。
“FDA发布了一份指南草案，为罕见遗传疾病的个体化治疗建立新的审批路径，”肯尼迪在华盛顿特区HHS总部的新闻发布会上表示，“我们称之为‘合理机制框架’。该框架使监管与生物学相一致。根据我们今天宣布的框架，一项受控良好的临床研究，辅以确证证据，可以支持批准。”
新闻发布会重点介绍了费城地区一名患有氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症（carbamoyl-phosphate synthase 1 deficiency, CPS1）的婴儿案例，该疾病由CPS1基因缺陷引起。
丽贝卡·阿伦斯-尼克拉（Rebecca Ahrens-Nicklas, MD, PhD）
基兰·穆苏努鲁（Kiran Musunuru, MD, PhD, MPH）
丽贝卡·阿伦斯-尼克拉（Rebecca Ahrens-Nicklas, MD, PhD）是费城儿童医院（CHOP）遗传性代谢障碍基因治疗项目主任，基兰·穆苏努鲁（Kiran Musunuru, MD, PhD, MPH）是宾夕法尼亚大学的心脏病学家、遗传学家和基因编辑专家，也是CHOP和宾夕法尼亚大学合作的孤儿病中心联合主任。他们曾研究利用基因编辑为心脏病患者创建个性化干预措施，并将该治疗思路应用于CPS1婴儿。
“这种疗法的精妙之处在于它有一个小部件像GPS一样工作，”穆苏努鲁在新闻发布会上表示，“切换GPS中的地址，该疗法就会前往另一个地址并做出所需的改变。”
该治疗在费城儿童医院的婴儿身上取得成功。
“我们意识到可以反复这样做，通过不断修改GPS以匹配每位患者的[遗传]拼写错误，将疗法个性化应用于许多肝脏相关疾病的患者，”穆苏努鲁说。
基于此案例，FDA创建了一个阶段性操作模型，使罕见病患者能够接受此类个体化实验性治疗。
该模型将促进和批准扩大单患者试验性新药申请的使用。据肯尼迪称，该框架的部分意图是帮助患有罕见遗传疾病的儿童的父母。
“几十年来，家庭听到的都是同样的话：患者数量不足，你只能等待科学赶上来，”他说，“今天这一切结束了。”
阿伦斯-尼克拉描述了从成功的小规模或单患者试验推进到更广泛应用的挑战。
“有前景的科学往往在到达患者之前就停滞了，”她在新闻发布会上表示，“最大的障碍是从首次人体试验到监管批准。跨越这一鸿沟才能使治疗商业化、获得报销并规模化，从而使所有需要它们的患者都能获得，而不仅限于单个小规模研究中的患者。”
阿伦斯-尼克拉称，合理机制框架旨在弥合这一差距。
“这就是为什么清晰、务实、一致的监管指导至关重要，”她说，“我们试图开发的这类个体化基因疗法根本不符合传统药物开发模式。这对于许多罕见病和超罕见病的治疗都是如此。我们需要这些创新的监管框架，使我们能够有效评估这些治疗是否安全有效。”
话虽如此，阿伦斯-尼克拉呼吁研究人员和开发者在协议中保持细致。
“每位患者的数据都弥足珍贵，”她说。
根据HHS新闻稿，拟议的路径将包括五个关键要素——识别分子或细胞异常、针对基础改变、使用自然史数据、技术成功应用的证据，以及临床效益的证明。
FDA批准和上市后分析的规定也是该协议的一部分。
马卡里表示，约有3000万美国人患有罕见病。他补充说，通过合理机制协议，FDA希望确保像CHOP团队开发的这类新治疗的安全性。
“长期以来，他们被忽视，他们的病情资金不足，”马卡里说，“我们的系统是为常见疾病设计的，而非罕见病。”
参考文献：
Musunuru K 等. 新英格兰医学杂志. 2025; doi:10.1056/NEJMoa250474.
Prasad V, Makary M. 新英格兰医学杂志. 2025; doi:10.1056/NEJMsb2512695.
“FDA推出加速超罕见病个体化疗法开发的框架.” HHS. 2026年2月23日发布.
披露： 阿伦斯-尼克拉报告为AskBio进行数据和安全监测，并在LatusBio咨询委员会任职。穆苏努鲁报告为Capstan Therapeutics、LEXEO Therapeutics和Verve Therapeutics提供咨询，参与Beam Therapeutics和Nava Therapeutics的赞助研究协议，并持有Verve Therapeutics的股票。
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