单次输注VERVE-102显著降低了PCSK9和LDL胆固醇水平，这是一项小型1期试验的早期结果，为一种可能持久的胆固醇控制基因方法提供了初步证据，但长期安全性和临床效益仍有待证实。
在最近发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究中，研究人员公布了正在进行的Heart-2临床试验的中期临床结果。Heart-2是一项旨在测试VERVE-102安全性和有效性的试验，VERVE-102是一种创新的体内碱基编辑治疗药物，旨在持久地使肝组织中的前蛋白转化酶枯草溶菌素9型（PCSK9）基因失活。
研究对35名诊断为杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）或早发冠状动脉疾病的成年患者进行了单次静脉输注这种新型碱基编辑疗法。中期研究结果表明，该干预措施与患者循环PCSK9蛋白和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平的显著、剂量依赖性和明显持久的降低相关，在这项中期分析中未观察到剂量限制性毒性。
这些结果提供了早期临床证据，表明靶向的单剂量基因修饰可以成功模仿高度保护性的自然发生的人类变异，从而支持进一步评估一种潜在的新型治疗范式，用于持续降低心血管风险。
背景
数十年的人类遗传关联研究表明，携带PCSK9基因的自然功能丧失变异与极低的血液PCSK9蛋白水平和终生降低的LDL胆固醇水平相关，生理上表现为动脉粥样硬化性心血管疾病事件的发生率显著降低。
传统的药物管理策略已被证明可在此类人群中5年内将主要血管事件风险降低约22%。然而，最近的证据表明，具有终生遗传保护的个体冠状动脉疾病风险降低高达88%，表明心血管风险降低的幅度可能取决于个体暴露于较低系统性LDL水平的累积持续时间。
不幸的是，由于标准治疗模式依赖于每日口服或定期皮下注射，结构性障碍经常被报告为损害患者依从性的原因，30%-50%的高风险患者在开始治疗后的前12个月内停止使用规定的降脂治疗，包括标准PCSK9抑制剂。
因此，设计一种体内碱基编辑架构，能够通过单次治疗遭遇持久地模仿心脏保护性变异，解决了这一重要的、未满足的临床需求。
关于研究
本研究展示了Heart-2临床试验的中期结果，这是一项活跃的1期、开放标签、单递增剂量研究，旨在评估VERVE-102的安全性、耐受性和初始药效学特征。样本队列包括35名参与者（18至70岁），临床诊断为杂合子家族性高胆固醇血症或早发冠状动脉疾病。
研究候选者经过筛选，确保在接受最大耐受口服降脂治疗的同时，空腹基线LDL胆固醇水平至少为70 mg/dL。参与者在六个基于体重的递增剂量队列（0.3-1.0 mg/kg总RNA）中进行评估，并在干预后纵向监测长达18个月。
VERVE-102利用多组分递送架构，主要包含编码工程化腺嘌呤碱基编辑器（ABE）蛋白的信使RNA（mRNA）转录物，与靶向PCSK9位点的特定引导RNA（gRNA）配对。
这些核酸组分被封装在脂质纳米颗粒（LNP）递送基质中，其中包括N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）靶向配体，通过去唾液酸糖蛋白受体介导肝细胞摄取，从而补充天然载脂蛋白E介导的内化途径。
研究发现
中期数据分析表明，单次静脉输注VERVE-102引发了参与者循环PCSK9和LDL胆固醇水平的剂量依赖性降低。分析建立了总给药RNA质量与LDL胆固醇降低之间的强烈反向关系（Pearson相关系数 = -0.68）。
在最低评估剂量0.3 mg/kg时，治疗参与者在第28天PCSK9蛋白平均降低51%，对应的LDL胆固醇平均降低9%。增加到最高剂量队列（1.0 mg/kg）导致可观察到的生物分子变化，血浆PCSK9水平平均降低88%。
分析进一步揭示了时间平均LDL胆固醇水平的同步平均降低62%，转化为从队列基线平均绝对降低78 mg/dL。
对达到或超过12个月临床随访的15名参与者的纵向观察表明，在第28天建立的生物标志物降低似乎在整个评估窗口内保持广泛持久，表明在自然肝细胞周转周期中持续的基因失活。尽管脂质纳米颗粒组分从循环中快速清除，但这种持续的药效学反应仍然存在。
值得注意的是，该干预措施的整体安全性概况对于1期中期分析来说令人鼓舞，没有与基础VERVE-102输注相关的剂量限制性毒性、试验退出或治疗相关死亡。然而，观察到轻度至中度输注相关反应和短暂的丙氨酸氨基转移酶升高，一例吸入性肺炎严重不良事件被认为与治疗无关。
结论
Heart-2中期数据表明，单次给予VERVE-102可以在人类中显著且持久地降低循环PCSK9蛋白水平，提供了一种潜在的长期治疗机制，在DNA水平上发挥作用。
虽然该研究受到样本量小、地理限制、开放标签设计、非预先规定的中期分析和相对较短的随访时间的限制，但这些发现表明，这种单干预基因策略可能会改变预防心脏病学，前提是更大规模、更长期的研究证实了其安全性、持久性和心血管结果效益。
参考文献：
Vafai, S. B., et al. (2026). 体内碱基编辑PCSK9治疗高胆固醇血症. 新英格兰医学杂志. DOI – 10.1056/nejmoa2601283.
【全文结束】
