摘要
背景
携带前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）功能缺失变异的人群，其低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平较低，动脉粥样硬化性心血管疾病事件也少于无此类变异的人群。VERVE-102是一种实验性碱基编辑疗法，旨在持久性地使肝脏中的PCSK9失活。
方法
在这项1期、开放标签、单次递增剂量研究中，我们对患有杂合子家族性高胆固醇血症或早发冠状动脉疾病的成年受试者，静脉注射了六种剂量之一的VERVE-102（剂量范围为每千克体重0.3至1.0毫克总RNA）。VERVE-102由编码腺嘌呤碱基编辑蛋白的信使RNA和靶向PCSK9的向导RNA组成，这些成分被包裹在含有N-乙酰半乳糖胺的脂质纳米颗粒中。研究目标是评估安全性以及血液中PCSK9蛋白和LDL胆固醇水平的变化。
结果
六个剂量组共有35名参与者接受了VERVE-102治疗，并至少进行了28天的随访。未观察到剂量限制性毒性作用。观察到轻度至中度的输注相关反应和丙氨酸氨基转移酶水平的短暂升高。一名患有胃食管反流病的参与者出现了吸入性肺炎。PCSK9水平的平均降低幅度呈现剂量依赖性，从0.3毫克/千克剂量组的51%到1.0毫克/千克剂量组的88%。相应地，LDL胆固醇水平的降低幅度从0.3毫克/千克剂量组的9%到1.0毫克/千克剂量组的62%，最高剂量组的绝对降低值为78毫克/分升。这些降低效果在随访期间保持持久，在15名参与者中至少维持了1年。
结论
单次剂量的VERVE-102可导致PCSK9和LDL胆固醇水平的剂量依赖性、显著且持久的降低。（由Verve Therapeutics资助；ClinicalTrials.gov编号，NCT06164730。）
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