一项对两项2期临床试验的事后分析表明，Retatrutide与脂肪酸氧化、胰岛素抵抗生物标志物和脂质代谢的变化相关，为这种三受体药物如何改善心脏代谢健康提供了新线索。
研究：《肥胖患者（无论是否患有2型糖尿病）中Retatrutide与脂质和代谢物谱的关系》。图片来源：khomkrit sangkatechon / Shutterstock
近期发表在《临床内分泌与代谢杂志》上的一项研究表明，Retatrutide治疗改变了肥胖患者（无论是否患有2型糖尿病）中与胰岛素抵抗和脂肪酸氧化(FAO)相关的代谢物。这些变化与改善的代谢健康状况一致。研究结果支持进一步开展大规模调查，以验证Retatrutide在改善肥胖和2型糖尿病等常见共病患者整体健康方面的效果。如果在后续针对不同人群的试验中得到验证，此类治疗可能有助于减轻心脏代谢疾病的负担，并提高全球患者的整体生活质量。
Retatrutide是一种同时作用于多个受体的合成药物。通过同时作用于胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、胰高血糖素(GCG)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体，该药物可能调节血糖水平和能量平衡。科学家们正在探索Retatrutide对肥胖和2型糖尿病治疗的效果。在2期临床试验中，这种药物改善了肥胖患者（无论是否患有2型糖尿病）的体重、体脂和糖化血红蛋白(HbA1c)水平。参与者还表现出腰围、血压、空腹血糖和胰岛素水平的降低，以及在先前的代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)子研究中几乎完全消除肝脏脂肪。Retatrutide通常耐受性良好，未报告重大安全问题。
2期试验代谢组学分析
在本研究中，研究人员进行了事后探索性分析，以测量Retatrutide接受者的空腹血浆脂质组和代谢组变化。他们还探讨了参与者代谢变化背后的生化改变。
该研究分析了从先前进行的两项2期随机对照试验(RCTs)中获得的空腹血浆样本。这些试验包括患有肥胖症的个体，无论是否患有2型糖尿病。肥胖试验包括体重指数(BMI)在27至30 kg/m²之间且至少有一种与体重相关疾病的个体，以及BMI≥30 kg/m²的个体。在此试验中，参与者每周一次皮下注射Retatrutide(1.0 mg、4.0 mg、8.0 mg、12 mg)或安慰剂，持续48周。
2型糖尿病试验包括糖化血红蛋白(HbA1c)在7.0%至10.5%之间、BMI在25至50 kg/m²之间的个体。这些个体在试验前接受二甲双胍或饮食和运动治疗≥3.0个月。参与者在36周内每周接受一次皮下注射Retatrutide(0.5 mg、4.0 mg、8.0 mg或12 mg)、安慰剂或1.5 mg度拉糖肽。
事后分析包括肥胖试验中的282名参与者和213名2型糖尿病患者。研究人员从肥胖试验参与者在研究开始时、第24周和第48周收集样本。2型糖尿病试验参与者的样本收集时间点为基线、第24周和第36周。研究团队使用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)监测Retatrutide治疗后的代谢和脂质组变化。他们使用混合模型进行统计分析。他们还进行了中介分析，以评估治疗对观察到的变化的贡献。
脂肪酸氧化和胰岛素抵抗
Retatrutide在较高剂量下改变了代谢物浓度。研究人员注意到乙酰肉碱(C2)、3-羟基丁酸(3-HB)、中长链酰基肉碱(ACs)和游离肉碱(C0)的显著变化。作为线粒体脂肪酸代谢的关键参与者，它们共同作用于脂肪酸的转运、处理和调节以产生能量。虽然C2和3-HB增加而C0减少，但几种中长链酰基肉碱最初增加，而与脂肪酸氧化(FAO)相关的反应在第48周减弱。3-HB和C2/C0比率的联合变化在非2型糖尿病参与者中约占体重降低治疗效果的23%。在2型糖尿病患者中，这些效果较弱，占比不到13%。
Retatrutide治疗还导致与胰岛素抵抗相关的支链氨基酸(BCAAs)及其分解产物的变化。该药物降低了两种试验人群中2-氨基己二酸(2-AAA)、富含短链和饱和脂肪酸的甘油三酯(TGs)和尿酸的水平，而2-羟基丁酸(2-HB)在2型糖尿病队列中降低更为显著，并且主要在肥胖试验的第48周。
在24周时，肥胖试验中的参与者显示出剂量依赖性的代谢变化。研究人员观察到这些参与者在12 mg剂量下3-HB增加了近198%，C2/C0比率增加了95%。缬氨酸和丙氨酸水平显著下降。到第48周，与脂肪酸氧化相关的反应减弱，而与胰岛素抵抗相关的代谢变化持续存在。在2型糖尿病参与者中，3-HB和C2/C0比率的增加要小得多，尽管支链氨基酸的减少与肥胖队列中观察到的相当。
Retatrutide治疗还与2型糖尿病队列中炎症标志物2,3-二诺-11β-PGF2α水平降低相关，该队列中检测了脂质介质。在8 mg和12 mg剂量组中，这种降低持续到36周。同时，PPARγ激动剂15-脱氧-Δ12,14-前列腺素J2(15d-PGJ2)的水平在两种高剂量方案下在第36周增加了约40%。
Retatrutide生物标志物发现需要验证
研究结果表明，Retatrutide治疗以与改善的代谢健康和较低的心血管风险特征一致的方式改变了与胰岛素抵抗和脂肪酸氧化相关的代谢物，这是基于生物标志物变化而非心血管事件实际减少的证据。
这些发现将先前报告的显著临床结果与潜在的生化机制联系起来，尽管事后探索性分析仍然是假设生成性的，并不能证明因果关系。
未来的研究应该确定Retatrutide的代谢效应是来自直接的组织作用还是继发于减重机制。研究人员还应将其潜在的心血管、神经保护和类似减肥手术的益处作为未来研究的假设进行调查。
参考文献：
Pearson, J. M. 等人 (2026). 《肥胖患者（无论是否患有2型糖尿病）中Retatrutide与脂质和代谢物谱的关系》，《临床内分泌与代谢杂志》，dgag201，DOI: 10.1210/clinem/dgag201，
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