近十年来，急性缺血性卒中的治疗因溶栓和血管内取栓等能够开通闭塞脑血管并恢复缺血脑组织灌注的疗法引入而发生巨大变革。然而，基于直接靶向损伤脑组织中缺血级联反应的其他神经保护治疗方法也同步发展。缺血级联反应是一种多层面、复杂的病理生理过程，包含随时间相互关联的多条通路。缺血导致能量匮乏的最显著效应之一是离子泵功能障碍，引起细胞内Ca²⁺浓度升高，进而促使谷氨酸释放，这是神经元和胶质细胞缺血诱导兴奋性毒性的根本原因之一。兴奋性毒性通过谷氨酸过量结合其受体（如α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)型或N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)型受体）引发神经元死亡。这些受体的活性通过调节突触支架蛋白（如突触后密度蛋白95(PSD-95)）的表达水平来改变突触功能，从而引发神经元兴奋性，而PSD-95是谷氨酸受体运输和定位的主要调节因子。在结构层面，PSD-95通过PDZ结构域直接结合NMDA受体GLUN2亚基的C端胞内部分和神经元一氧化氮合酶(nNOS)的N端部分。因此，在缺血性卒中等特定条件下，NMDA受体过度激活导致nNOS活性增加，引起蛋白质和脂质氧化、DNA损伤以及凋亡级联反应激活。有趣的是，1999年Sattler等人证实，在神经元细胞中靶向PSD-95可通过解耦一氧化氮产生与NMDA受体激活来阻碍一氧化氮毒性，且不干扰其他突触功能。基于此证据，PSD-95抑制已被提议作为开发缺血性卒中新型神经保护疗法的靶点。
奈瑞肽(nerinetide)是一种由20个氨基酸线性肽组成的药物，其中9个残基源自NMDA受体C端，与HIV-1 Tat蛋白的11个氨基酸细胞膜转导结构域融合，使药物能够穿透血脑屏障。奈瑞肽通过干扰突触折叠蛋白PSD-95的功能影响蛋白-蛋白相互作用，从而抑制神经元兴奋性毒性及下游神经毒性信号传导（图1）。在啮齿类和灵长类卒中模型中的临床前研究展示了显著的有益效果。
图1：兴奋性毒性成为卒中治疗中极具前景的靶点。奈瑞肽可预防谷氨酸增加对脑组织的损伤。
首个进行的2期研究是ENACT试验，评估奈瑞肽对接受颅内动脉瘤血管内修复患者的神经保护效果，因为这些患者易发生术后轻微缺血性卒中。在动脉瘤修复完成后的10分钟内（麻醉结束前）给予药物或安慰剂。该研究在MRI扫描中显示缺血性病灶数量和体积减少，表明奈瑞肽在管理小型医源性卒中方面有效。
ENACT试验的积极结果推动了ESCAPE-NA1试验的发展，这是首个评估人类再灌注缺血性卒中神经保护剂的3期研究。这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、单剂量研究共纳入1105名经CT确认近端颅内动脉闭塞（定义为颅内颈内动脉、大脑中动脉第一段或两者同时闭塞）的致残性缺血性卒中患者。接受取栓术的患者在手术前被随机分配接受单次静脉注射奈瑞肽或安慰剂。值得注意的是，根据指南，组织型纤溶酶原激活剂(tPA)在血管内手术前或期间给予。ESCAPE-NA1试验未能证明两组在90天改良Rankin量表评估的神经功能残疾方面存在统计学显著的有益效果。ESCAPE-NA1试验的总体阴性结果促使研究者假设奈瑞肽输注仅在取栓术前不久开始，时间间隔可能不足以发挥神经保护作用；此外，未进行高级影像学检查以可视化半暗带，因此对缺血事件周围区域的影响未知。
然而，在未接受tPA治疗患者的预先指定亚组分析中，接受安慰剂的患者有49.8%获得良好结局，而接受奈瑞肽的患者比例为59.3%，这一差异具有统计学显著性。奈瑞肽组的死亡率也显著较低。有趣的是，在接受tPA治疗的患者中，奈瑞肽的血清峰值水平显著降低，表明奈瑞肽与tPA之间可能存在相互作用，从而改变治疗效果。奈瑞肽是一种半衰期约为1小时的药物，在阿替普酶存在下缩短至10分钟。一系列精巧的血浆样本和体内实验研究表明，当tPA裂解纤溶酶原时产生的纤溶酶会降解奈瑞肽。在栓塞性卒中大鼠模型中，同时给予tPA和奈瑞肽消除了奈瑞肽对梗死体积的有益作用；而当奈瑞肽在tPA给药前30分钟给予时，则观察到梗死体积的显著改善。基于这些发现，研究人员已开发出奈瑞肽的d-对映体。这种d-同型物在暴露于tPA时不会被降解，即使在实验动物中与tPA联合给药，也能显著减少梗死体积。该方法仍需在临床研究中验证。
为复制奈瑞肽在无纤溶酶干扰的缺血性卒中患者中的保护效果，开展了ESCAPE-NEXT试验。这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、单剂量试验纳入850名因前循环大血管闭塞导致缺血性卒中、选择进行血管内取栓但未接受静脉溶栓治疗的患者。影像学检查后，患者接受研究药物并迅速进行血管内取栓。包括影像学、药物给药和取栓在内的平均时间约为60分钟。与ESCAPE-NA1和ESCAPE-NEXT试验类似，奈瑞肽在未接受前期溶栓治疗的取栓患者中未能有效降低缺血性卒中致残率。这一结果可能归因于取栓引发的快速再灌注使脑梗死进展较慢，未能充分显现奈瑞肽诱导的神经保护效应。
与此同时，FRONTIER试验结果也已发表。在此研究中，急性缺血性卒中患者在到达医院前和溶栓给药前接受奈瑞肽治疗。这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、单剂量研究根据临床体征纳入疑似卒中患者，并在症状发作后3小时内给予研究药物。随后患者被送往急诊科，按照标准护理接受治疗。奈瑞肽输注与溶栓启动之间的平均时间为57分钟，而对于接受取栓的患者，侵入性操作的平均时间为138分钟。事件发生90天后，奈瑞肽组与安慰剂组在脑功能良好结局方面未观察到统计学差异。有趣的是，在确诊为缺血性卒中的患者亚组中，检测到临床改善的趋势，特别是在未接受任何再灌注治疗的患者中。
最近，Tymianski等人汇总了ESCAPE-NA1、ESCAPE-NEXT和FRONTIER试验的个体数据，发现缺血事件发生90天后，接受单剂量奈瑞肽治疗的患者在改良Rankin量表评分、卒中恶化发生率和梗死体积方面具有临床显著获益。这项事后荟萃分析进一步支持将该药物用于神经保护，特别是在卒中发作3小时内且选择进行再灌注治疗的患者中。
最终，未来研究需考虑以下因素：(i)奈瑞肽的药代动力学特性，如约1小时的半衰期；(ii)奈瑞肽重复给药的使用；(iii)引入可规避tPA有害相互作用的奈瑞肽d-同型物的可能性；(iv)使用MRI更好地定性脑缺血损伤。
除急性缺血性卒中外，其他以兴奋性毒性为特征的神经精神疾病也可能受益于奈瑞肽或其他靶向相同或额外通路分子实现的PSD-95抑制策略。
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