"难治性抑郁症"（TRD）被定义为对两类不同抗抑郁药物均无疗效的重度抑郁症（MDD）（Souery等，1999）。研究表明，与对当前一线和二线抗抑郁药物有效的患者相比，TRD患者的住院风险高出40%，死亡率高出30-50%（Chan等，2022）。在英国，约六分之一的成年人被估计患有抑郁症（英国国家统计局，2022），其中10-30%可能患有TRD。
然而，作为MDD独特亚群的TRD病因仍不明确。虽然TRD已被证明与其他精神疾病如焦虑症、应激障碍、物质使用障碍和注意缺陷多动障碍（ADHD）相关，但这些研究使用了调查问卷和其他观察性数据，因此关于因果关系的证据有限。通过利用遗传数据，可以推导多基因评分（PGS）来确定基因变异对某人患特定疾病可能性的影响。您可以在先前的Mental Elf博客中了解更多关于PGS的信息（例如，Staines，2025；Hagenberg，2024）。
徐等人的这项研究使用了美国"全民研究计划"的数据，这是一个与电子健康记录（EHRs）关联的全国性队列，其中患者的医疗史（包括人口统计学和用药历史）由医疗服务提供者更新。数据还包括全基因组测序（WGS），该过程识别基因组的全部DNA序列。基于这些数据，研究人员进行了PGS分析，以帮助确定TRD是否具有与对治疗有反应的MDD不同的生物学机制。
遗传学可能有助于揭示为什么某些形式的抑郁症对当前可用的治疗方法反应不佳。
方法
该研究使用了来自40多万参与者的的数据，由于不同人群间等位基因频率和等位基因组合（连锁不平衡）的差异，将具有欧洲血统遗传相似性的人（N=124,945）与多元血统人群（N=104,388）以及无WGS但有基因型数据的人（N=63,330）分开。MDD和TRD状态的确定是通过链接的电子健康记录中的诊断代码和处方数据完成的，并在敏感性分析中使用了替代定义。这些定义包括要求临床就诊、允许精神分裂症和/或双相情感障碍诊断、使用不同的治疗时长、允许不同的时间窗口，以及允许电休克治疗或抗精神病药物等特殊治疗。
作者使用逻辑回归测试PGS是否与治疗抵抗性抑郁症相关，将主成分（作为降维技术从原始数据集变量线性组合创建的不相关新变量）、生物年龄和性别作为协变量纳入分析。总共从7个类别中选择了61个特征进行PGS分析。这些特征涵盖智力/认知、炎症、人格、精神疾病、睡眠模式、物质使用和气质等领域。
结果
在剔除缺失数据的参与者后，剩余292,663名参与者（60%为女性；中位年龄57岁）。在61个PGS特征中，42个显示出与对治疗有反应的MDD相比，与无MDD人群的显著关联。在比较TRD患者和对治疗有反应的MDD患者时，有11个PGS特征脱颖而出，包括教育/认知、人格、睡眠和气质等领域。
值得注意的是，失眠和神经质的遗传倾向均增加了患TRD的风险（比值比均为1.11），而较高的教育水平（比值比：0.88）和智力（比值比：0.91）则显示出对TRD发展的保护作用。这些发现在不同的TRD定义和血统中保持一致，且无显著的性别差异。
该研究还考察了MDD如何发展为TRD。在28,964名具有详细遗传和诊断数据的参与者中，3,854人（约13.3%）在平均2.6年内发展为TRD。具有较高教育多基因评分（PGS-EDU）的个体比PGS-EDU较低的个体进展速度更慢。同样，失眠遗传风险较高的个体比PGS较低的个体更快发展为TRD，进展风险估计增加21%。这些结果表明，这些特征的遗传倾向可能影响对当前可用抗抑郁药物治疗的反应可能性。
最后，研究考察了对治疗有反应的MDD和TRD的不同定义是否会影响结果。在对治疗有反应的MDD有三种定义、TRD有五种定义（共15种可能组合）的情况下，结果与主要发现高度一致，在主要研究中发现的11个PGS特征中有8个存在于每种定义组合中。这些特征包括神经质及其子量表、失眠、近期情绪、教育成就和认知表现。
失眠和神经质的遗传风险可能会增加发展为难治性抑郁症的可能性和速度，而教育的较高遗传评分可能提供一定的保护作用。
结论
研究发现，神经质的遗传倾向与TRD风险增加相关，而与教育和认知相关的特征则对TRD具有保护作用。失眠也被确定为TRD的遗传风险因素，近年来该疾病的治疗选择已有进展（Rosenberg等，2021）。作者总结道：
"这些见解不仅增进了我们对TRD遗传基础的理解，还突显了改善经历这一挑战性疾病的患者预后的潜在途径。"
这些关于难治性抑郁症的新遗传学见解揭示了可能塑造未来治疗方法的关键风险和保护因素。
优势与局限
该论文使用了292,663名参与者的大型队列，并分为三组——具有全基因组测序（WGS）的欧洲白人血统群体、具有WGS的多元血统群体，以及无WGS但通过微阵列数据集进行基因分型的人群。结果在三组中高度一致，更强烈地表明与TRD相关的特征可能是因果关系，而非由其他因素驱动或完全出于偶然。在考察治疗抵抗的不同定义时，这些结果也保持一致。研究的另一优势是使用了不同的方法来评估关联性；除了PGS分析外，论文还使用生存分析来研究TRD发病时间与所选PGS的关联。使用具有不同局限性和假设的方法可以更有信心地确认治疗抵抗性抑郁症与对治疗有反应的抑郁症之间存在差异。
尽管结果在不同定义中保持一致，但TRD是通过电子健康记录中的药物治疗和变更来定义的，而药物变更的原因并未给出。因此，可能有些人被归类为TRD是由于其他原因（如体重增加或性功能障碍等不良副作用）而更换药物（Keks等，2016）。电子健康记录也不会包含对TRD有效的其他治疗方法（如认知行为疗法（CBT））的数据（Wiles等，2016）。正如论文局限性部分所述，数据集中不可用的因素可能存在残余混杂，如美国治疗的财务成本障碍和不良童年经历（Farooq等，2024）。这意味着分析中未使用的因素可能解释了结果中显示的升高风险。
这项大型、多元化的遗传学研究在各组中发现了高度一致的结果，加强了某些特征可能因果影响难治性抑郁症的证据。
对临床实践的意义
该研究结果表明，神经质、失眠和低教育水平可能是预测发展为难治性抑郁症风险增加的预测性风险因素。早期治疗神经质和失眠可能有潜力降低患者日后患TRD的风险。我们可以设想一个未来，临床医生可以利用这些风险因素的知识来定制药物选择或非药物治疗方案，如CBT。然而，我们必须承认，基于这些特征发展TRD的升高风险相对适中，在这一未来成为现实之前还需要大量工作。
重度抑郁症的PGS与TRD无显著关联。这可能表明治疗抵抗不仅仅是MDD的一个亚群或更严重的形式，可能需要额外的筛查信息来确定治疗反应的可能性。
虽然遗传测试通常不在医疗环境中提供（PHG基金会，2021），但已有发展可能在不久的将来改变这一状况（国际常见疾病联盟多基因风险评分工作组，2021），这意味着很快可能为患者计算多基因评分。然而，目前基于已知风险因素的预测模型在临床上更为有用。
未来研究的一个潜在方向是观察对相关特征的早期干预是否能降低一个人发展为TRD的可能性。例如，失眠的CBT能否减轻未来的TRD诊断？将电子健康记录与调查或人口普查数据关联起来以考虑其他环境因素（如社会经济地位或压力）也将很有用。
尽管结果在多元血统群体中显示出一致性，但在治疗寻求行为、障碍和依从性可能不同的国家使用数据进行类似分析将很有用。美国医疗保健的成本障碍可能基于社会经济地位限制参与者，这可能会使结果产生偏差。
神经质、失眠和低教育水平等特征可能预测难治性抑郁症，为早期干预提供了潜在机会，尽管临床应用仍在发展中。
利益声明
本人未参与该研究，且无任何利益冲突需要声明。
参考文献
主要论文
Xu B, Forthman KL, Kuplicki R, 等. 难治性抑郁症的遗传相关性. JAMA Psychiatry. 2025;82(5):505–513. doi:10.1001/jamapsychiatry.2024.4825
其他参考文献
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