AB Science公司（Euronext - FR0010557264 - AB）今日宣布，其药物Masitinib用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的确证性III期临床试验（研究编号AB22007）已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的授权。该试验采用了一种生物标志物，旨在筛选出转移性疾病较轻的患者。
AB Science科学委员会主席、法国科学院院士奥利维尔·赫尔米内教授（Olivier Hermine, MD）表示：“Masitinib的确证性III期研究获得FDA和EMA的双重授权，是该药物在转移性去势抵抗性前列腺癌领域的重要里程碑。通过经过验证的生物标志物指导患者选择，这项试验有望为mCRPC确立近二十年来首个与多西他赛联合使用的靶向治疗方案。”
III期研究设计
研究AB22007是一项前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、两组平行的III期临床试验，旨在确认多西他赛（静脉注射75 mg/m²，加泼尼松，最多10个周期）联合Masitinib 6.0 mg/kg/d对比多西他赛联合安慰剂在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中的疗效和安全性。
该研究计划招募600名患者（随机分组比例为1:1），患者需确诊为mCRPC且适合接受多西他赛治疗，同时具备一种生物标志物（以基线碱性磷酸酶水平测定），表明其转移性疾病程度较低。研究的主要终点是影像学无进展生存期（rPFS），次要终点为总生存期。
Masitinib在转移性去势抵抗性前列腺癌中的定位
Masitinib与多西他赛联合使用，定位为对多西他赛适用的mCRPC患者的治疗方案，即在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）治疗后出现耐药或复发的情况下使用。
尽管mHSPC领域有多种治疗方法，但对于那些在接受激素治疗后复发的患者（即mCRPC患者），目前尚无药物被批准与标准治疗多西他赛联合使用，尽管多西他赛早在近20年前就已获批。
虽然局限性疾病患者的生存率较高，但转移性前列腺癌仍存在高度未满足的医疗需求，其5年生存率约为30%[1]。在接受最先进的前列腺癌治疗后，多达20%的男性会在5年内发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），其中至少84%的患者在CRPC诊断时已有转移[2]。几乎所有转移性疾病患者都会对雄激素剥夺治疗产生耐药性。
前列腺癌是男性最常见的癌症类型，每年每10万男性中有137.9例新发病例[2]。据估计，目前有113人/10万人患有前列腺癌[3]，其中约15%的患者为适合化疗的mCRPC患者[4]。因此，在欧盟和美国，适合化疗的mCRPC患者分别约为7.5万和5万人。
研究AB12003结果：碱性磷酸酶作为生物标志物预测Masitinib的疗效
研究AB12003表明，生物标志物碱性磷酸酶（ALP）可以预测Masitinib在mCRPC中的疗效。Masitinib与多西他赛的联合疗法可能为低转移负荷的mCRPC患者提供一种新的一线治疗选择。
主要分析
AB12003是一项前瞻性、安慰剂对照、双盲、随机的III期临床试验，评估了Masitinib（6.0 mg/kg/d）与多西他赛（静脉注射75 mg/m²，加泼尼松，最多10个周期）联合使用作为mCRPC的一线治疗效果。符合条件的患者为未经化疗、确诊为mCRPC且在接受阿比特龙治疗后出现进展或被指征为适合多西他赛治疗的患者，ECOG评分≤1。
主要分析基于预先指定的目标亚组（定义为基线碱性磷酸酶水平[ALP] ≤250 IU/L的患者）以及总体人群。主要终点是无进展生存期（PFS，依据PCWG2定义）。如果目标亚组相对于对照组的中位PFS改善达到3.9%的显著性水平（采用alpha分割和后备程序以确保整体研究队列的I型错误率为5%），则研究视为成功。主要分析基于目标亚组中的450名患者（ALP ≤ 250 IU/L），总体研究队列中共有712名患者。
结果
Masitinib（6.0 mg/kg/天）与多西他赛联合使用在ALP ≤ 250 IU/L的mCRPC患者中显示出显著的PFS获益。风险比为0.79 [0.64; 0.97]（p=0.0087），相当于相对对照组降低21%的疾病进展风险。PFS率的评估结果与这一主要结局一致；12个月、18个月和24个月的PFS率显示，Masitinib联合多西他赛相较于对照组显著改善，分别为1.6倍（p=0.0035）、1.9倍（p=0.0001）和1.9倍（p=0.0028）。
ALP作为生物标志物的意义
重要的是，随着基线ALP水平的降低（转移性疾病程度较轻），Masitinib的治疗效果逐渐增强，在ALP ≤ 100 IU/L的患者中，疾病进展风险显著降低了47%（风险比=0.53，p=0.002）。
Masitinib的疗效和反应确实与ALP水平相关。
FDA和EMA已验证了在确证性III期研究中使用ALP作为生物标志物的有效性。发现能够预测Masitinib反应的生物标志物可能是一项重要的突破。
ALP衡量了骨和肝转移的程度。
当尽早使用时，Masitinib与多西他赛联合使用甚至能够在对激素治疗耐药的转移性癌症中减缓疾病进展。
安全性
Masitinib与多西他赛的安全性特征相对于对照组是可以接受的，与其已知的安全性特征一致，未观察到新的安全性信号。
历史上，研究多西他赛与新型靶向药物联合使用的试验失败率很高，而AB12003研究是少数几个显示Masitinib与多西他赛联合使用在无进展生存期（PFS）方面有所改善的III期临床试验之一。
专利保护至2042年
基于AB12003研究的结果，AB Science为其先导化合物Masitinib提交了治疗mCRPC的专利申请（即二级医学用途专利）。
欧洲专利局已授予该专利（EP4175639），为Masitinib及相关化合物在低转移负荷患者亚群（以基线碱性磷酸酶水平衡量）中的mCRPC治疗提供保护，直至2042年。这是当前已批准的III期研究中涉及的患者群体。相应的专利申请也已在包括美国在内的其他主要国际市场提交。
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