健康、疾病与治疗中的微生物组

Microbiomes in Health, Diseases and Therapeutics - ScienceDirect

摘要

微生物组是器官系统中细菌、病毒和真菌种群的总和，其中数量占主导地位的是在胃肠道中。一些细菌，称为微生物群，通过生成饮食纤维的有益短链脂肪酸成分和宿主化合物的其他代谢物（包括次级胆汁酸和色氨酸的吲哚衍生物）直接支持宿主细胞的生存能力和功能。短链脂肪酸还招募免疫保护元素，以IL-22为例，其通过IL-22受体对肠上皮产生有益影响。其他细菌通过脂多糖和多种毒素对宿主细胞产生有害影响。有害微生物组细菌与有益微生物组细菌比例增加，即称为菌群失调的状态，在许多系统的人类疾病中被观察到。菌群失调的治疗主要涉及饮食操作，最近还包括粪便微生物群移植。耐药性和复发性艰难梭菌腹泻对粪便微生物群移植反应显著，但这种方法在其他疾病中需要进一步评估。微生物组特征的潜在预后价值表明其在未来精准医学中的应用前景。

引言

每个个体的微生物组是位于胃肠道、口腔、肺部和皮肤器官系统体表上的细菌（微生物群）、真菌和病毒的集合。正常微生物组内容最初由母体微生物组和分娩方式决定，随后由环境和饮食决定。胃肠道微生物组是最大的，其微生物数量大约与整个人体细胞数量相当，其异常也会影响大多数其他系统。由于胃肠道系统的免疫细胞构成总免疫网络的70%，它们与微生物组细菌的相互作用对正常宿主免疫防御功能至关重要。在人类胃肠道系统中通常发现的大型细菌家族包括拟杆菌门（普雷沃氏菌和拟杆菌）、厚壁菌门（乳酸杆菌、瘤胃球菌和梭菌）、变形菌门（大肠杆菌）、放线菌门、广古菌门和疣微菌门，而结肠中相对较高的低氧和酸性环境促进了更严格的厌氧菌的生存，如Anaerostipes、Ruminococcus、某些梭菌物种和粪杆菌。拟杆菌门和厚壁菌门占胃肠道总人口的90%。与年轻成年人的微生物群相比，正常老年人的种群显示出更高比例的拟杆菌和梭菌。微生物组细菌的许多通常对宿主具有保护功能，包括降解摄入的毒素、合成维生素K和一些B族维生素、维持免疫系统作用，以及通过发酵不可消化的膳食纤维产生短链脂肪酸如丁酸（表1）。在没有疾病或接触抗生素的情况下，胃肠道微生物组的主要细菌成分中有超过70%至少稳定五年。

肺部和皮肤微生物组的特征不如胃肠道系统那么明确。健康肺部的微生物组主要来自上呼吸道微生物组，其丰度和多样性低于胃肠道微生物组，并且由于肺泡表面活性剂、呼吸道纤毛和肺巨噬细胞的影响，具有明显的短暂性和流动性。最常见的细菌包括厚壁菌门和拟杆菌门。其他突出的属包括链球菌、韦荣球菌和普雷沃氏菌。流感嗜血杆菌是肺部微生物组特有的。在几种疾病中观察到肺部微生物组的变化，包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病中致病性变形菌的增加，以及囊性纤维化中白色念珠菌的增加。胃肠道微生物组以多种方式影响肺部微生物组，统称为肠-肺轴，在此过程中胃肠道微生物代谢物影响肺部先天性和适应性免疫（表1）。

胃肠道微生物群的特定成分与饮食成分相互作用，生成维持健康胃肠道稳态的因素。这些因素维持胃肠道屏障的完整性，该屏障由紧密粘附的上皮细胞和覆盖的粘液层组成，并促进平衡的胃肠道免疫。考虑一组主要由微生物组衍生的因素的直接和细胞因子介导的作用，说明了这些过程的复杂性（表1）。短链脂肪酸，尤其是丁酸，是由微生物组降解膳食纤维产生的，并诱导胃肠道调节性T细胞、抗炎（M2）巨噬细胞以及产生IL-22的辅助T细胞和先天淋巴细胞的分化。IL-22受体主要由胃肠道屏障的上皮和基质细胞表达，这使得免疫来源的IL-22能够促进屏障细胞健康。丁酸还刺激胃肠道B细胞和浆细胞的分化，以增强保护性IgA抗体的产生。因此，这些微生物组代谢物的宿主防御性胃肠道免疫调节和炎症调节作用涉及直接作用和IL-22-IL-22受体系统的作用。多不饱和脂肪酸、由微生物组修饰的胆汁酸（称为次级胆汁酸）、色氨酸的吲哚成分以及微生物组生成的芳香烃受体配体同样介导几种胃肠道屏障和免疫保护作用（表1）。肠道中的许多生理变化会改变有益微生物组因素的产生水平。例如，最近的几项研究表明，运动足以增加微生物群生成甲酸盐，从而增强T细胞依赖性免疫保护，防止病原体和胃肠道肿瘤。

当保护性微生物与有害微生物的总体比率由于外部影响（如广谱抗生素治疗）或影响胃肠道系统的疾病发作而降低时，微生物组-营养轴会发展出致病活性。二十多种非抗生素药物也会直接改变微生物组组成，或通过减少肠道β-防御素水平足以增加对沙门氏菌和其他病原体的胃肠道感染的易感性。

肠道微生物组失调的特征是细菌种类多样性减少，或短链脂肪酸产生有益细菌与几种稳态破坏性变形菌的异常低比率，这在许多疾病中已被观察到。在炎症性肠病中评估数据，其中微生物组与受影响的器官系统持续直接接触，说明了这些变化以及使研究结果解释复杂化的混淆变量。最近完成了两项涉及从未接触过任何治疗的儿科患者的炎症性肠病早期阶段的研究。在第一项研究中，对447名克罗恩病患者的多变量分析确定了与克罗恩病相关的细菌种类，这些种类在回肠和直肠样本中，而非粪便样本中发现，但正常对照组的样本中未发现。肠杆菌科、巴氏杆菌科、Fusobacteriaceae和Gemellaceae的丰度在患者中增加，而双歧杆菌科、梭状芽胞杆菌目和拟杆菌目的丰度降低。微生物组失调的程度与疾病活动强烈相关，并且被抗生素治疗加剧。在第二项研究中，对照组和回肠克罗恩病、结肠克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的回肠样本中的微生物组和相关宿主基因进行了表征。在两个克罗恩病组中，变形菌门扩增，宿主炎症基因表达增加，而与对照组和溃疡性结肠炎患者相比，两个克罗恩病组中的厚壁菌门收缩，宿主抗炎基因表达降低。这些数据为微生物组与炎症性肠病活动之间的关系提供了有用信息，但并未确立微生物群在炎症性肠病发病机制中的任何作用。

已经描述了几种新机制，通过这些机制，独特的微生物组因素在疾病状态下具有显著的全身效应。咪唑丙酸仅由少数类型的肠道细菌从组氨酸产生。这种代谢物在2型糖尿病、高血压和肾脏疾病中具有不良影响，并促进大动脉粥样硬化的发展。咪唑丙酸与血液免疫炎症细胞上的咪唑啉1受体相互作用，导致它们在主动脉脂肪斑块中的定位和增殖。特定疗法可能包括低组氨酸饮食、抑制咪唑丙酸生成或咪唑啉1受体拮抗剂。肠道微生物组代谢紊乱的另一种特定全身致病效应是造血移植物抗宿主病中细菌产生N,N,N-三甲基-5-氨基戊酸减少导致的异常神经认知状态。在造血移植物抗宿主病中，不受控制的微胶质细胞介导的神经炎症和随之而来的神经认知缺陷通过给予微胶质细胞炎症抑制水平的N,N,N-三甲基-5-氨基戊酸而逆转。

类风湿关节炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮和其他一些自身免疫疾病患者共同表现出抗炎丁酸产生细菌（如粪杆菌）水平低，以及促炎细菌（如链球菌）富集。类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和抗磷脂综合征患者还具有针对酵母菌酿酒酵母和其他肠道共生微生物的细胞壁甘露聚糖的高发病率抗体。尽管异常微生物组和对微生物组成分的免疫反应可能与自身免疫疾病的发生相关，但要证明它们具有因果作用则困难得多。至少有必要表明此类异常的改变具有治疗益处，并具有适当的时间关系。

有证据可能将患者口腔和肠道微生物组与类风湿关节炎的发病机制联系起来。牙龈卟啉单胞菌引起在类风湿关节炎中更为常见的牙周炎，产生能够将蛋白质中的精氨酸转化为瓜氨酸的肽基精氨酸脱氨酶。类风湿关节炎患者血清和滑液中抗P. gingivalis抗体与抗瓜氨酸肽抗体的水平呈正相关。早期类风湿关节炎患者的肠道微生物组异常包括在两项初步研究中Prevotella copri丰度增加，双歧杆菌、某些拟杆菌物种和某些梭菌物种数量减少。然而，这些数据在多个研究小组的重复研究中显示出不一致性。最有说服力的预测结果来自一项15个月的纵向研究，比较了有关节症状但无临床滑膜炎且血清抗瓜氨酸肽抗体水平高的受试者，提示发展类风湿关节炎的风险增加。与对照组相比，这些临床前受试者在从高风险转变为明确类风湿关节炎前10个月开始，肠道微生物组中一些普雷沃氏菌科菌株富集，其他物种减少，整体肠道微生物组多样性低且不稳定。这些发现再次未能明确确立因果联系，也未提出除治疗牙周炎外的可行疗法。

对数百名阿尔茨海默病或帕金森病患者的肠道微生物组成分的分析显示，与正常对照受试者相比存在显著差异。在两种疾病中，肠道微生物组失调表现为在神经毒性蛋白沉积、包括微胶质细胞激活的神经炎症和神经元突触损伤之前很早就发生的改变。在阿尔茨海默病中，微生物组中拟杆菌、变形菌、双歧杆菌和Phascolactobacteria水平增加，而厚壁菌门、梭菌科和Lachnospiraceae水平同时减少。在帕金森病中，微生物组中Akkermansia、双歧杆菌、Lachnospiraceae和乳酸杆菌水平增加，而Roseburia、Faecalibactertia和Lachnospiraceae水平显著减少。因此，在阿尔茨海默病和帕金森病中，保护性短链脂肪酸（尤其是丁酸）的粪便水平降低。在神经退行性疾病患者的失调肠道微生物组中常见的革兰氏阴性细菌的脂多糖的炎症作用尚未确定。基于神经退行性疾病小鼠模型的发现和少数人类神经退行性疾病研究的多种假设表明，失调肠道微生物组生物体的产物通过循环、迷走神经通路和免疫转运机制进入并影响神经系统。需要更多的证据来确定肠道微生物组生物体的这些通路，并证明对其参与的任何潜在治疗改变是合理的。

在炎症性肠病中，单独的饮食干预或与称为益生元的细菌可发酵膳食纤维或支持其他有益细菌的活微生物群（称为益生菌）一起使用，治疗成功有限。临床试验表明，高度发酵食品增加了微生物群多样性和降低了炎症生物标志物，而高纤维植物性饮食对微生物群多样性或炎症没有影响。益生菌补充对产生短链脂肪酸的微生物群没有影响，但增加了微生物群中糖苷水解酶的水平。在一项针对溃疡性结肠炎的菊粉型果聚糖益生菌研究中，患者临床症状减轻，结肠中产生短链脂肪酸的微生物水平增加。在几项研究中，对克罗恩病儿科患者的8周独家肠内营养导致其微生物组变化，并使高达80%的患者缓解。尽管在一项研究中，益生菌在轻度至中度溃疡性结肠炎中增加了缓解率，但大多数此类治疗方法无效。针对炎症性肠病发病机制中涉及的细菌的微生物治疗以多种形式被利用。针对肺炎克雷伯菌的五种噬菌体组合、有益梭菌菌株的混合物和18种成员厚壁菌门联合体都被很好地耐受，但内窥镜评估仅提供了轻微益处。

粪便微生物群移植已成功用于治疗各种条件下的难治性或复发性艰难梭菌感染腹泻，从各种形式的免疫抑制到接受化疗或抗生素治疗。截至2012年，报道了11项关于273名对其他疗法难治的艰难梭菌感染腹泻患者的粪便微生物群移植研究。90%的患者达到了临床缓解，无严重副作用。此后，对于数百名通常通过结肠镜引入从正常供体获得的移植的患者，这一结果一直保持。炎症性肠病患者对难治性艰难梭菌感染的粪便微生物群移植成功率与无炎症性肠病的患者相同。粪便微生物群移植在此条件下高比例的长期成功鼓励了其在炎症性肠病、自身免疫状态和过敏条件中的应用。炎症性肠病的随机临床试验结果令人失望，平均反应率为50%，缓解的平均率低得多。最高缓解率为24%-53%，出现在轻度至中度溃疡性结肠炎中。在一项溃疡性结肠炎研究中，抗炎饮食将粪便微生物群移植诱导的缓解延长至一年。许多未解答的问题包括粪便供体类型、治疗途径和次数以及抗生素预处理的影响。

关于粪便微生物群移植在神经退行性疾病中的任何治疗效果知之甚少。一项在2024年底之前进行的针对帕金森病患者的几项小型随机对照试验的综述仅报告了轻微的胃肠道不良反应。益处是适度的，但在少数患者中，肠道微生物群多样性的增加和有益细菌丰度的提高与临床改善相关。

每个人的胃肠道微生物组都具有微生物群多样性的特征、每种成分的丰度以及它们对人类生理的潜在有益和有害影响。从广义上看，微生物组是15年随访期间全因死亡率的预测因子，并具有与许多慢性疾病相关的模式，包括肥胖、2型糖尿病、炎症和自身免疫障碍、癌症、心血管疾病和神经退行性疾病。胃肠道微生物组的某些方面反映了某些疾病的预后，并可能预测对治疗的反应。微生物组特征在诊断、预后和治疗中的意义的迅速增长的理解表明此类数据在精准医学中的价值。

临床意义

• •微生物组是体表上细菌、病毒和真菌的驻留集合
• •肠道微生物组迄今为止是最大的，包含有益和有害细菌
• •有益细菌产生的介质支持上皮、肠道屏障和免疫
• •肠道微生物组特征随着肠道和全身疾病而变化
• •改变饮食成分和粪便微生物群移植可能具有治疗作用

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