背景
肌痛性脑脊髓炎（ME）是一种慢性多系统疾病，其特征包括运动后不适（PEM）和认知功能障碍，但驱动这些核心症状的分子机制尚不明确。本研究探讨了载脂蛋白（Hp）作为PEM严重程度和认知障碍潜在生物标志物的作用，重点分析了Hp表型和结构蛋白形式。
方法
本研究采用纵向病例对照设计，共纳入140名ME患者和44名匹配的久坐健康对照者（HC）。在发现阶段，对61名ME患者和20名对照者在标准化无创应激协议（诱发PEM）前后进行全局血浆蛋白质组学分析。评估Hp水平、表型与认知表现的关联。在验证阶段，使用高效液相色谱法（HPLC）对89名ME患者和24名对照者的血浆Hp浓度和蛋白形式组成进行分析。
结果
ME患者在运动后应激后Hp水平显著下降。基础Hp浓度较低与认知功能受损相关。Hp表型与症状负担存在差异性关联：Hp2-1表型在ME患者中富集，并与更严重的PEM和认知缺陷相关，而Hp1-1和Hp2-2表型则症状较轻。HPLC分析显示Hp2-1亚组的Hp蛋白形式谱发生改变，包括高分子量四聚体和五聚体增加，以及较短的保留时间（提示结构变化）。相比之下，Hp1-1表型与较轻的症状和更强的认知适应性相关。
结论
这些发现表明，Hp表型和蛋白形式结构调节了ME患者对运动后应激的生理反应，揭示了PEM及其临床异质性的分子基础。Hp可作为患者分层的转化生物标志物，并可能成为缓解氧化应激和认知功能障碍的治疗靶点。
详细结果
Hp表型与PEM严重程度的关联
在验证队列中（89名ME患者），Hp表型分布与发现阶段一致：ME患者中51.6%为Hp2-2，40%为Hp2-1，8.4%为Hp1-1；对照组中21%为Hp2-2，58%为Hp2-1，21%为Hp1-1。使用DePaul运动后不适问卷（DPEMQ）评分分析显示，携带Hp2-1或Hp2-2表型的ME患者比Hp1-1表型患者经历更严重的PEM症状（中等至大效应量）。尽管由于Hp1-1组样本量较小（n=8），非参数检验未达统计学显著性（p=0.09），但参数和非参数分析均显示一致趋势：Hp1等位基因可能对PEM严重程度具有保护作用。
Hp蛋白形式的结构分析
HPLC分析显示Hp2-1表型的寡聚体分布特征：
- Hp1-1表型呈现单一二聚体峰
- Hp2-1表型显示五个峰（二聚体、三聚体、四聚体、五聚体、六聚体）
- Hp2-2表型显示四聚体和五聚体两个峰
ME患者的Hp2-1表型中四聚体和五聚体相对丰度显著增加，且保留时间缩短（效应量r=0.7），这种结构变化与PEM严重程度和认知功能障碍呈显著相关。
可溶性LRP-1水平与症状严重度关联
ME患者的可溶性LRP-1（sLRP-1）水平显著高于对照组（p<0.001）。sLRP-1水平与ME患者的睡眠质量评分呈负相关（p=0.015），且Hp2-1表型患者的sLRP-1水平最高，提示Hp表型依赖的氧化应激管理通路失调。
讨论
本研究首次证实Hp基因型在ME发病机制中的关键作用，特别是与PEM和认知功能障碍的关系。主要发现：
- 基因型依赖的PEM易感性：Hp1等位基因具有保护作用，而Hp2等位基因（尤其是杂合的Hp2-1表型）与症状加重相关
- 结构功能关联：Hp2-1表型的高阶寡聚体与PEM严重程度和认知障碍呈正相关
- 蛋白质组学方法创新：在使用MAR-14免疫耗竭柱去除高丰度蛋白的样本中仍能检测到Hp，表明特定Hp异构体或复合物在ME患者血浆中的特殊保留
- 治疗意义：重组Hp1-1静脉输注等新兴策略可能为携带Hp2等位基因的ME患者提供靶向保护
本研究通过整合蛋白质组学、遗传学和功能评估，揭示了运动后应激与ME症状加重之间的潜在机制，为慢性炎症和神经认知疾病的Hp生物学研究提供了新视角。
【全文结束】
