作者：Razan Orfali
作者单位：伊玛目穆罕默德·本·沙特伊斯兰大学药理学系，沙特阿拉伯利雅得；查普曼大学药学院，美国加州尔湾
Antioxidants 2025, 14(7), 836；
摘要
氧化还原调节在心脏动作电位中起关键作用，协调钠离子驱动的去极化、钙离子介导的平台期形成和钾离子依赖的复极化过程。生理条件下，线粒体和膜氧化酶产生的低水平活性氧（ROS）可调节离子通道功能并支持兴奋-收缩耦合。然而，ROS积累会修饰心肌细胞中的重要通道蛋白，导致钾电流减少、钠/钙内流增强和细胞内钙释放增加。这些由氧化还原驱动的改变会破坏心脏节律，促进后除极，损害收缩力并加速心脏病发展。实验模型表明，氧化剂减少复极化电流，而还原系统可恢复正常通道活性。氧化应激还会通过氧化修饰钙调控蛋白增强肌浆网释放和舒张期钙漏。理解心脏离子通道的氧化还原依赖性修饰机制，将为靶向氧化应激下的电生理稳态恢复提供新的治疗策略，可能缓解心肌梗死和心血管功能障碍。
关键词：活性氧；氧化还原信号；离子通道；心肌细胞；氧化应激；心力衰竭；抗氧化剂；激酶；线粒体；心血管疾病
1. 引言
氧化应激与许多人类疾病（包括心血管疾病、神经退行性疾病和代谢综合征）的病理生物学相关。活性氧（ROS）可通过酶促和非酶促过程产生，这些含氧化学活性分子主要作为细胞有氧代谢的副产物，在细胞信号传导和稳态中起关键作用。正常条件下，低浓度ROS对细胞和线粒体功能至关重要。过量ROS会导致细胞和组织损伤，并引发炎症和进一步ROS生成的恶性循环。在心脏组织中，ROS通过调节细胞增殖、分化和兴奋-收缩耦合维持细胞稳态，但ROS过度产生会破坏这种平衡，导致氧化应激和心功能损害。
心脏作为生物机械泵，其泵血能力依赖于多种细胞类型的协调作用。连接组织细胞提供结构完整性，瓣膜形成细胞构建房室瓣和半月瓣，心肌细胞产生收缩力。心脏功能依赖于两个特性：可兴奋性（由离子通道协调的动作电位产生和传播）和收缩性（肌动蛋白-肌球蛋白滑动）。这些过程的耦合保证了心脏的节律性泵血功能。细胞水平上，心脏兴奋性源于离子通道的有序开闭，钙调节失衡显著导致收缩功能障碍和心律不齐。ROS的过度产生加剧这种失衡，通过氧化DNA中的鸟嘌呤形成8-氧鸟嘌呤，引发细胞损伤和心功能障碍。红氧还敏感性心脏离子通道作为氧化应激与电生理改变的关键链接，其调控机制的研究为靶向氧化应激的治疗提供了新思路。
2. 心脏兴奋与传导的离子通道基础
生理条件下，心脏以约每分钟60次的频率收缩和舒张。这种规律节律的中断会导致组织缺氧，引发心肌等重要器官的不可逆损伤，甚至导致猝死。心房和心室的协调收缩依赖于快速动作电位传播和有效的细胞间耦合。缝隙连接蛋白Cx43支持快速去极化传播，但其磷酸化会减慢传导并促进心律失常。心脏必须保持传导系统的灵活性，通过自主神经输入调节心率。心脏动作电位（AP）是心肌兴奋和收缩的基本生物电信号，其特征在于收缩细胞的平台期和起搏细胞的自发放电。这些特性源于钠（Na+）、钙（Ca2+）、钾（K+）电压门控离子通道的协调活动。
在收缩心肌细胞中，0相去极化由INa快速钠内流驱动，平台期（2相）由L型钙通道的持续钙内流维持，复极化（1-3相）由延迟整流钾电流（IKr、IKs）恢复膜电位。4相静息期防止强直收缩并维持节律泵血。窦房结细胞通过"起搏电流"（If）和T型钙通道实现自动性。交感神经刺激通过增强If和钙电流加快去极化速率，而副交感神经活动通过毒蕈碱受体驱动的钾外流减慢该过程。窦房结产生的冲动通过传导系统（房室结、希氏束和浦肯野纤维）传播，同步心房和心室收缩。越来越多的证据表明，离子通道的红氧还调控可显著影响动作电位动态，可能成为新的治疗靶点。
3. 心肌细胞中的氧化还原生物学
心脏的耗氧量高于其他器官，其需求可随负荷增加数倍增长，主要依赖红氧还信号调整收缩力和结构重塑。心肌细胞中的主要ROS包括超氧阴离子（O2•−）、单线态氧（O2•）、过氧化氢（H2O2）、羟基自由基（OH•）和次氯酸（HOCl）。心血管系统中氧化应激的关键酶源包括黄嘌呤氧化还原酶（XOR）、NADPH氧化酶、一氧化氮合酶（NOS）、线粒体电子传递链复合体和血红蛋白。线粒体电子泄漏产生大部分超氧阴离子，胞质酶进一步放大ROS池。线粒体作为能量生成和信号中心，利用ROS和钙通量匹配收缩需求。生理水平的ROS作为第二信使调节激酶、转录因子和离子通道以适应心脏输出。Cx43半通道的氧化还原修饰可破坏缝隙连接传导，减慢缺血期间的传导速度。尽管多数研究依赖外源性高剂量氧化剂，但需要体内模型验证其生理相关性。心肌细胞通过线粒体质量控制机制（如线粒体自噬和蛋白质稳态）维持线粒体完整性，运动、热量限制或靶向治疗可增强这些机制，减少氧化损伤并保持心功能。
3.1 心肌细胞中的抗氧化防御机制
心肌细胞依赖超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和过氧化氢酶（CAT）等酶系统以及维生素C、E、谷胱甘肽（GSH）等小分子抗氧化剂对抗自由基损伤。氧化应激状态下，GPx利用GSH作为辅因子解毒过氧化物，转化为其氧化形式（GSSG）。抗氧化系统（包括GSH/GSSG、NADPH/NADP+等红氧还对）通过调节离子通道活性和细胞信号传导维持心肌细胞的氧化还原平衡。
3.2 氧化还原调控与心脏疾病
红氧还稳态对维持心脏功能至关重要。生理性ROS作为信号分子调节心肌收缩和基因表达，但ROS过量或抗氧化防御受损会导致氧化应激，与心肌梗死、心力衰竭和动脉粥样硬化等病理过程相关。氧化应激通过改变离子通道功能、线粒体呼吸、脂质过氧化和激活NF-κB等转录因子，与心力衰竭、缺血再灌注损伤、心房颤动和肥厚密切相关。越来越多的证据表明，特别是线粒体内的亚细胞区室ROS在细胞结局中起关键作用。抗氧化剂通过增强内源性还原系统或选择性逆转有害通道氧化，可能成为治疗靶点。
4. 红氧还依赖性心脏离子通道调控
活性氧通过修饰蛋白激酶、磷酸酶和转录因子上的硫醇基团，影响心肌细胞中的多种信号通路。其中蛋白激酶C（PKC）研究最为透彻。ROS通过增强L型钙通道开放、磷酸化钠通道和改变钾电流参与心脏电生理调节。
细胞内氧化还原平衡对离子通道门控有显著调节作用。一氧化氮（•NO）S-亚硝基化关键半胱氨酸硫醇，过氧亚硝基阴离子（ONOO−）硝化酪氨酸残基，H2O2氧化半胱氨酸硫醇生成磺酸（–SOH）、磺酸（–SO2H）和二硫键（–S–S–）。这些氧化修饰引起不同离子通道家族的生物物理变化，与心脏病理生理表型相关。从大鼠心肌细胞到异源表达系统的研究确定了谷胱甘肽化、磺酸化和二硫键交联等氧化修饰对钾、钙和钠通道门控表达的影响。
4.1 心脏红氧还敏感离子通道
红氧还敏感离子通道是心脏动作电位的重要调节因子，作为氧化应激与电生理改变的关键链接。这些通道通过影响心肌细胞离子流动和电信号传导维持心脏节律和收缩功能，但在氧化应激下其功能异常可导致心律失常和心功能恶化。ROS对红氧还敏感心脏离子通道的影响如下：
4.1.1 心脏钾通道的氧化还原调控
心脏钾通道包含瞬时外向电流（Ito）、超快速整流钾通道（IKur）、快速（IKr）和慢延迟整流通道（IKs）及内向整流钾通道（IK1）。氧化应激诱导KV1.5磺酸化减少其膜表达，使其成为房颤治疗的潜在靶点。ATP敏感钾通道（KATP）通过感知细胞代谢和氧气供应，在缺血再灌注期间缩短动作电位、节约能量并稳定线粒体功能。小电导钙激活钾通道（SK）激活可降低线粒体ROS并阻止RyR2上的半胱氨酸氧化。
4.1.2 心脏钠通道的红氧还控制
电压门控钠通道是红氧还调控的靶点。细胞外半胱氨酸的二硫键交换修饰改变毒素和药物结合，线粒体ROS通过氧化Nav1.5上的甲硫氨酸/半胱氨酸残基减少峰电流并减慢失活。二硫苏糖醇（DTT）等还原剂可逆转这些效应，NO供体化合物可通过S-亚硝基化调节晚钠电流，提示靶向红氧还调控可纠正缺血相关心律失常的传导缺陷。
4.1.3 心脏钙通道的红氧还调控
除极化激活肌膜L型钙通道，允许少量钙内流激活肌浆网的兰尼碱受体（CICR）。胞质Ca2+由SERCA泵和NCX交换体清除。ROS对这些组件的调控改变整体细胞钙水平。S-亚硝基硫醇和SIN-1通过S-亚硝基化增强Cav1.2开放概率，氧化型谷胱甘肽诱导的Cav1.2谷胱甘肽化可增强钙内流，谷氧还蛋白模拟物可逆转该效应。
4.1.4 其他离子通道的红氧还调控
红氧还调控显著影响氯离子通道功能。轻度氧化环境可可逆增强其活性，而过度氧化应激导致永久失活。容积调节性阴离子通道（VRAC）的激活可限制缺血性肿胀，而红氧还依赖性氯通道调控影响兴奋性和心律失常风险。靶向红氧还修饰的药物（如硫醇保护性抗氧化剂或特异性通道调节剂）可通过恢复Cl−流动稳定电活动、预防细胞肿胀并改善心脏结局。
5. 心脏疾病中靶向红氧还敏感离子通道的治疗策略
红氧还敏感离子通道是改善氧化心脏损伤的有希望的药物靶点。稳定Nav1.5的化合物通过防止半胱氨酸氧化在氧化应激下展现抗心律失常作用。N-乙酰半胱氨酸（NAC）通过替代细胞内谷胱甘肽阻断通道硫醇的二硫键交联，减少缺血再灌注模型中的心律失常负担。可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂如维利西呱通过增强cGMP信号提供红氧还保护和血管舒张。cGMP的增加激活蛋白激酶G（PKG），对hKv1.5通道进行S-亚硝基化修饰，逆转有害的硫醇氧化并减少通道活性。基于设备的干预（如左束支区域起搏）可能与药理红氧还疗法协同增强射血分数降低的心力衰竭患者电稳定性。然而需克服两个挑战：实现心脏特异性作用和优化ROS/RNS的治疗窗。
6. 结论
红氧还敏感离子通道网络通过氧化信号塑造心脏兴奋性和收缩功能。钾通道通过硫醇修饰调整复极化，钠通道整合细胞外和线粒体信号，钙通道连接氧化还原状态与兴奋收缩耦合。ROS作为生理介质和病理触发因素的双重角色，其可逆性氧化还原修饰为治疗提供了策略。支持内源性还原系统、选择性逆转有害通道氧化或激活sGC的化合物有望恢复氧化应激相关心脏疾病的电稳定性和收缩功能。
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