血清铜通过HDL-C介导途径调节糖尿病患者认知功能：确立25 µg/dL探索性阈值
背景
糖尿病相关认知功能障碍(DACD)是糖尿病常见的并发症，表现为学习、记忆和执行功能受损，目前尚无针对性治疗方案。已有研究显示，微量元素代谢、氧化应激和炎症反应与DACD相关，但血清铜水平及其与炎症/氧化生物标志物的相互作用在糖尿病人群中的认知调控机制尚不明确。
方法
本研究分析了美国国家健康与营养调查(NHANES)2011-2014数据，包含1,149名参与者（非糖尿病861例，糖尿病288例）。采用动物流畅性测试(AFT)和数字符号替代测试(DSST)评估认知功能，检测血清铜水平及炎症指标（中性粒细胞/淋巴细胞比值、单核细胞/淋巴细胞比值等）和氧化应激标志物（γ-谷氨酰转肽酶、尿酸、HDL-C）。通过多变量回归、因果中介分析、限制性立方样条模型及亚组分层分析进行关联性研究。
结果
糖尿病患者DSST评分显著低于非糖尿病患者（P<0.001）。在糖尿病患者中，血清铜与AFT评分呈负相关（β=-0.132，P=0.034），与HDL-C呈正相关（β=0.559，P=2.11e-06）。HDL-C是唯一显著中介因子（平均因果中介效应=0.095，95%CI 0.046-0.153，P<0.001）。非线性关系显示：当血清铜<20 µg/dL时HDL-C保持稳定，超过25 µg/dL时显著升高（P<0.001）。分层分析显示性别和年龄特异性阈值差异（所有P<0.05）：男性阈值24.5 µg/dL（95%CI 21.8-27.2），女性26.1 µg/dL（95%CI 23.4-28.8）；65岁以上人群阈值27.3 µg/dL（95%CI 24.5-30.1），高于65岁以下者（23.8 µg/dL，95%CI 21.1-26.5）。
结论
本研究首次揭示了糖尿病特异性血清铜-HDL-C-认知功能的统计关联。25 µg/dL的铜阈值标志着HDL-C介导效应凸显，性别和年龄差异体现人群异质性。该阈值为微量元素-脂质交互研究提供参考，但需独立队列验证后用于DACD风险分层。
引言
DACD是糖尿病引起的慢性中枢神经系统并发症，表现为学习、记忆和执行功能障碍。国际糖尿病联合会数据显示，2021年全球糖尿病患者达5.37亿，预计2030年将增至6.43亿。流行病学研究显示，2型糖尿病患者认知功能障碍患病率显著高于非糖尿病人群，轻度认知障碍(MCI)患病率达20%-30%，痴呆症发病率为17.3%。糖尿病患者发展为阿尔茨海默病的风险是非糖尿病人群的1.5-2.5倍。认知功能障碍不仅加重糖尿病自我管理负担，还显著增加心血管事件和全因死亡风险。
材料与方法
研究人群
本横断面研究纳入NHANES 2011-2014周期数据，通过复杂多阶段概率抽样设计获取具有全国代表性的美国人群健康营养数据。糖尿病诊断标准包括：1) 自报医生诊断糖尿病；2) 使用降糖药物；3) 空腹血糖≥126 mg/dL；4) HbA1c≥6.5%；5) 随机血糖≥200 mg/dL。最终纳入1,149名参与者（排除缺失认知测试数据者16,459例、血清铜测量缺失者2,323例）。
认知功能评估
采用经验证的神经心理学测试AFT和DSST评估认知功能。AFT要求受试者60秒内列举动物名称，DSST在120秒内完成符号数字配对。原始得分转换为Z评分以消除人口学差异，这两项测试已被验证用于评估代谢和炎症相关认知域。
结果
参与者特征
糖尿病组男性比例更高（P<0.05），受教育程度和贫困收入比更低（P<0.05）。临床特征显示糖尿病组代谢指标更差，包括更高BMI、腰围及高血压/高脂血症患病率（P=0.05）。生化分析显示糖尿病组空腹血糖、HbA1c、甘油三酯、尿酸和γ-谷氨酰转肽酶水平升高（P<0.05），但HDL-C水平显著降低（48.1±13.3 vs 56.6±17.1 mg/dL，P<0.001）。炎症指标显示糖尿病组淋巴细胞和中性粒细胞计数升高，但单核细胞计数降低，导致单核细胞/淋巴细胞比值(SIRI)下降（P=0.003）。糖尿病组DSST评分显著降低（40.4±15.9 vs 46.3±17.4，P<0.001），但AFT评分差异不显著（15.8±5.51 vs 16.4±5.82，P=0.138）。
介导效应分析
因果中介分析显示HDL-C是唯一显著中介因子：血清铜每增加1 SD，HDL-C升高0.22单位（β=0.22，P<0.001）；HDL-C每增加1 SD，DSST评分提高0.31分（β=0.31，P<0.01）。中介比例达103.2%，且直接效应不显著（ADE=-0.18，P=0.172），表明血清铜对DSST的影响完全通过HDL-C介导。
剂量反应关系
限制性立方样条分析显示非线性关联：血清铜<20 µg/dL时HDL-C维持在48.1 mg/dL，超过25 µg/dL时升至56.6 mg/dL（P<0.001）。HDL-C最高三分位数组的DSST和AFT评分显著高于最低组（P=0.003和P=0.008），证实HDL-C与认知功能的剂量依赖关系。
讨论
该研究首次揭示铜代谢在糖尿病认知损伤中的双重作用：1) 直接毒性：过量铜诱导氧化应激和神经炎症损伤颞叶-额叶网络，导致AFT评分下降；2) 代偿性保护：铜通过促进HDL-C合成间接改善DSST表现。这种双重效应解释了既往研究的矛盾结论。
糖尿病特异性机制包括：1) 铜代谢异常：2型糖尿病患者海马铜水平接近威尔逊病水平；2) 免疫微环境重塑：慢性高血糖抑制传统炎症通路（如NLR、SII），使HDL-C成为主要介导因子；3) HDL-C功能改变：糖尿病患者HDL-C出现胆固醇外流能力下降等"功能障碍"特征，这解释了其介导效应的特异性。
研究确定的25 µg/dL阈值具有临床意义：1) 该值接近健康范围上限（正常参考值14-25 µg/dL）；2) 解释了既往研究的不一致性；3) 提示铜过载可能启动HDL-C代偿机制，但此补偿作用有限。
局限性
- 横断面设计无法确定因果关系；2. 未测量膳食铜摄入和铜蓝蛋白浓度；3. 小样本量（糖尿病组288例）可能影响统计效力；4. 仅采用AFT和DSST评估认知功能；5. 缺乏铜-HDL-C合成机制的分子研究。
结论
本研究首次识别出血清铜通过HDL-C介导途径影响糖尿病患者认知功能的统计关联。25 µg/dL阈值为DACD风险分层研究提供新方向，但需前瞻性研究验证。这些发现将糖尿病认知障碍发病机制从传统高血糖-炎症轴拓展到脂质-微量元素调控网络，为生物标志物和治疗策略开发提供新途径。
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