近年来，新型肠促胰岛素药物引起了广泛关注，这类药物包括胰高血糖素样肽-1抑制剂（如司美格鲁肽等单激动剂）以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP-1受体双重激动剂（如替泽帕肽等）。目前，数十亿美元正被投入研究，以开发效果更强且副作用更小的新型抗肥胖药物。
但兴奋点不仅限于现有的单激动剂和双重激动剂。在今年于奥地利维也纳举行的欧洲糖尿病研究协会年会上，包括德国纽黑堡慕尼黑亥姆霍兹中心（Helmholtz Zentrum München）糖尿病和肥胖研究所及慕尼黑德国糖尿病研究中心（DZD）的达妮埃拉·利斯基维茨（Daniela Liskiewicz）博士在内的研究人员讨论了一种新型五重激动剂的开发。
正在研究的这种化合物被称为五重激动剂，因为它除了包含GLP-1R和GIPR激动剂外，还含有一种名为兰贝酰诺（lanifibranor）的分子，该分子可激活三种不同的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）——全部参与能量调节的α、δ和γ亚型。因此，总共有5种激动剂。
在演讲中，利斯基维茨博士解释了GLP-1R/GIPR/Pan-PPAR五重激动剂的持续开发过程。
"改善肥胖相关代谢功能障碍的药物正在兴起，单分子GLP-1R:GIPR共激动剂已成为管理肥胖和2型糖尿病最有效的方法。"
达妮埃拉·利斯基维茨（Daniela Liskiewicz）博士，德国纽黑堡慕尼黑亥姆霍兹中心糖尿病和肥胖研究所及慕尼黑德国糖尿病研究中心
他们的使命是进一步增强GLP-1R:GIPR共激动剂的代谢益处，利斯基维茨博士（来自蒂莫·穆勒（Timo Müller）研究小组）正在报告这种新型单分子五重激动剂的设计和临床前评估。这种创新疗法结合了GLP-1R:GIPR共激动剂降低体重和血糖的效果，以及PPAR激动剂增强胰岛素敏感性和调节血脂（正常化血液脂肪）的特性。
她解释道："PPARs是关键代谢组织中表达的代谢主调节因子。PPAR-γ促进脂肪组织分化和脂质储存，从而改善全身胰岛素敏感性。PPAR-α在肝脏、心脏和肌肉中高表达，在这些组织中促进脂肪酸氧化并降低循环甘油三酯。PPAR-δ在各种组织中广泛表达，增强脂肪酸利用和能量消耗，从而有助于改善脂肪和葡萄糖代谢。在我们的设计中，我们选择了兰贝酰诺（lanifibranor），一种可激活所有三种PPAR亚型的泛PPAR激动剂。兰贝酰诺目前正在针对代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，以前称为非酒精性脂肪肝病NAFLD）进行三期临床试验，并已显示出良好的安全性。"
泛PPAR激动剂的靶向递送仅限于表达GIP或GLP-1受体的细胞，确保精确作用。这一科学原理相当复杂——PPARs是核受体，而GLP-1R和GIPR是细胞膜受体。由于该治疗是一种单分子而非联合疗法，核激素配体（兰贝酰诺）不会遍布全身，而只会递送到表达GLP-1和GIP细胞表面受体的细胞。在与GLP-1R/GIP受体结合后，复合物进入细胞，PPAR激动剂在细胞内释放，然后可到达细胞核并发挥其作用。
这项早期工作正在小鼠模型中进行，以测试新化合物的信号特性。五重激动剂在饮食诱导的肥胖模型以及遗传性肥胖和糖尿病模型中均显示出强大的效果。
体内研究表明，与GLP-1:GIP或司美格鲁肽相比，GLP-1:GIP:PanPPAR五重激动剂在降低体重、减少食物摄入量和改善肥胖及胰岛素抵抗小鼠的高血糖方面表现出更优越的功效。利斯基维茨博士解释道："这些增强的效果源于肠促胰岛素和PPAR通路在大脑和脂肪组织中的协同作用。"
她总结道："GLP-1:GIP:PanPPAR激动剂在降低体重和改善血糖控制方面，明显比单独使用GLP-1:GIP或泛PPAR激动剂，或作为松散组合给药更有效。基于这些发现，这种新型五重多激动剂对治疗肥胖和2型糖尿病具有前所未有的治疗价值。根据二期临床试验结果，兰贝酰诺似乎相对安全。"
该团队将很快发布有关该分子的更多数据。人体试验的开始日期尚未确定。
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