一项新发现的表观遗传通路揭示了过度活跃的小胶质细胞如何维持阿尔茨海默病中的脑部炎症，表明KAT7可能是未来疗法的潜在靶点。
近日发表在《神经元》期刊上的一项研究表明，组蛋白乙酰转移酶蛋白KAT7可能通过改变小胶质细胞的免疫信号传导，导致阿尔茨海默病(AD)中的脑部炎症。
大脑中含有一种名为小胶质细胞的免疫细胞。在正常情况下，这些细胞保持大脑健康。KAT7通过线粒体免疫信号传导促进促炎性小胶质细胞活化，从而触发脑部炎症。
支持这些观察结果的是，在小鼠模型中，阻断KAT7活性或选择性删除小胶质细胞中的KAT7减少了炎症并改善了突触可塑性和认知表现。如果在随后的临床前研究和临床测试中得到证实，针对KAT7的新策略可能会改善AD的治疗效果。
AD仍然是全球痴呆症的主要原因。在AD患者大脑中会积聚有毒的淀粉样蛋白和tau蛋白。传统方法针对这些蛋白以改善症状，但此类策略的临床益处有限。
科学家们现在正在探索其他促成AD的因素。他们越来越多地发现，小胶质细胞活动异常可以触发与线粒体应激、线粒体DNA释放以及AD患者脑部炎症加剧相关的免疫反应。
新策略正在开发和测试中，旨在靶向这些机制，以提高AD患者的生活质量和护理标准。
关于这项研究
在本研究中，研究人员调查了KAT7是否对AD患者认知能力下降的炎症过程有所贡献。他们使用了小鼠模型，并获取了AD患者的死后脑组织样本进行分析。研究人员还使用了基因修饰小鼠来测试阻断KAT7是否能改善类似AD的病理和认知缺陷。
研究团队比较了正常小胶质细胞与缺乏KAT7基因的小胶质细胞。他们通过多种实验室检测测量了蛋白质水平、基因活性、免疫信号传导以及线粒体脱氧核糖核酸(mtDNA)的产生和释放。研究人员使用了核糖核酸测序(RNA-seq)、单细胞RNA-seq(scRNA-seq)和定量聚合酶链反应(qPCR)等技术来监测基因表达的变化。
研究人员还使用特殊技术来识别整个基因组的组蛋白修饰。蛋白质印迹测试、酶联免疫吸附试验(ELISA)和免疫荧光染色帮助团队监测蛋白质水平。
团队还额外用WM-3835（一种阻断KAT7活性的实验性药物）处理了一些细胞和小鼠。这有助于他们研究KAT7抑制是否能改善AD结局。
研究人员评估了KAT7阻断对淀粉样蛋白积累、斑块、小胶质细胞活性、免疫通路以及大脑中不同细胞间通信的影响。为了探索对学习和记忆等认知功能的影响，他们在小鼠模型中进行了包括莫里斯水迷宫在内的行为任务。
研究结果
研究团队发现，在AD小鼠模型和AD患者脑组织样本中KAT7通路活性升高，这表明KAT7参与了与疾病相关的炎症。
在小鼠中，小胶质细胞中的Kat7和几种KAT7复合物成分增加；在人类AD样本中，KAT7相关支架蛋白和组蛋白标记H3K14ac升高，而KAT7基因表达本身并未明显增加。研究人员还观察到KAT7增加了胞苷/尿苷单磷酸激酶2(CMPK2)的表达。
CMPK2表达升高促进了线粒体中mtDNA的产生及其向细胞质的释放。这种来自线粒体的mtDNA泄漏激活了小胶质细胞中的先天免疫通路。
结果，一系列涉及环状GMP-AMP合酶-干扰素基因刺激因子(cGAS-STING)通路和含NACHT、LRR和PYD结构域蛋白3(NLRP3)的炎症反应发生。这两者都促进炎症，进一步损害脑细胞。因此，KAT7作为表观遗传调节因子，使小胶质细胞保持过度活跃状态。小胶质细胞免疫信号传导异常促进了脑部炎症。
KAT7阻断和移除证实了这些发现。当研究人员从小胶质细胞中移除KAT7或用WM-3835阻断它时，脑部炎症减少。该治疗还减少了Aβ斑块负担，改善了脑细胞之间的突触可塑性。
这些效果最终改善了AD小鼠的记忆和学习能力。换句话说，KAT7帮助大脑免疫系统保持在"攻击"模式。如果科学家能够开发出有效阻断KAT7的策略，他们可以减少脑部炎症并改善认知表现，至少在动物模型中如此。
结论
研究结果表明，KAT7通过促进mtDNA合成并释放到细胞质中（在那里触发小胶质细胞免疫反应）而对AD大脑中观察到的炎症有所贡献。因此，开发KAT7抑制策略可能有助于通过控制小胶质细胞活性来减少脑部炎症。
这类治疗方法可以通过超越靶向淀粉样蛋白和tau蛋白的机制，将重点转移到可能有助于AD脑部炎症的其他机制上，从而提高治疗效果。
由于KAT7也与衰老和细胞衰老相关，KAT7抑制可能对涉及慢性炎症的神经退行性疾病具有更广泛的相关性，尽管这种可能性仍是推测性的。
尽管研究结果令人鼓舞，但这是一项初步调查。结果主要来源于小鼠模型，特别是5×FAD模型，该模型会发展出强大的淀粉样蛋白病理，但未能完全捕捉tau蛋白病理或人类AD的复杂性。
科学家必须在额外的tau蛋白病变、混合病理和其他先进疾病模型中测试该策略，以更好地反映AD潜在的生物学机制。如果大规模人类研究最终证实KAT7靶向治疗的有效性和安全性，这种方法可能为测试靶向神经炎症是否能改善AD相关结局提供新途径。
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