![Chang-il Hwang (右)是微生物学和分子遗传学副教授，Suyakarn (Sonia) Archasappawat是其实验室的研究生，他们研究癌症为何对一类有前景的抗肿瘤药物产生抗药性。他们的新研究揭示了癌细胞如何逃避BET抑制剂，指出了可能的联合疗法，有助于预防多种癌症类型的药物抗药性。图片来源：Katrina Huynh / UC Davis]
癌细胞会迅速对抗肿瘤药物产生抗药性。加州大学戴维斯分校科学家的最新研究表明，癌症如何适应并逃避一类称为BET抑制剂的抗肿瘤药物，并为更有效的治疗带来希望。
研究人员发现，当BET抑制剂消除其靶向蛋白BRD4时，癌细胞通过增加一种相关蛋白BRD2的产生来补偿，该蛋白接管了BRD4的表观遗传功能，使肿瘤得以存活和生长。研究团队表明，许多不同类型的癌症均以这种方式适应BET抑制，包括胰腺癌、血液癌、前列腺癌、脑癌、乳腺癌、皮肤癌和肺癌。
这项于5月2日发表在《细胞与分子生物学快报》上的研究结果表明，开发一种同时靶向两种蛋白的联合疗法可能在抗药性形成之前阻止它。
"如果癌细胞能够以这种方式补偿，那么仅仅靶向BRD4是不够的，"第一作者、综合病理生物学研究生项目博士候选人Suyakarn (Sonia) Archasappawat表示。"我们的结果表明，通过同时靶向BRD2和抑制BRD4，我们可以在多种癌症中改善患者治疗效果。"
阻止癌细胞重编程
癌细胞依靠表观遗传变化——即DNA使用方式的改变——来生长、逃避免疫系统并扩散。BET抑制剂是一类潜在的抗癌药物，通过靶向一种称为BRD4的BET蛋白来关闭这种表观遗传重编程。在实验室中，BET抑制剂对抑制肿瘤生长非常有效，但在临床试验中效果却不尽如人意。
"人们长期以来一直尝试开发BET抑制剂抗癌治疗，但临床反应有限且短暂，因为癌症会迅速产生抗药性，"资深作者、微生物学和分子遗传学副教授、加州大学戴维斯综合癌症中心成员Chang-il Hwang博士表示。他也是Archasappawat的博士导师。"了解癌细胞如何适应和应对BET抑制可能揭示其脆弱性，并指导更有效的治疗方案。"
追踪意外线索
该项目始于Archasappawat注意到一个意外的数据点。在另一项研究中，Hwang实验室正在研究为何特定亚型的胰腺癌对BET抑制特别敏感。当Archasappawat检查这些癌细胞的RNA测序数据时，她注意到在用BET抑制剂处理后，BRD2表达显著增加。
"我感到非常困惑，但我觉得这可能是细胞为适应和在治疗压力下生存而采取的措施，"她说。
由于此前发表的论文中几乎未提及这一现象，Archasappawat开始深入研究公开数据集，看是否在其他地方也出现过这种情况。
总共，她分析了51个数据集，研究了JQ1（研究最广泛的BET抑制剂）治疗如何影响基因表达。在所有数据集中——包括前列腺癌、乳腺癌、脑癌、皮肤癌、胃肠道癌、肺癌、儿科癌、妇科癌和血液癌——JQ1治疗均与BRD2表达增加相关。
为确认这些结果，研究团队用JQ1处理了八种不同的实验室培养的小鼠和人类癌症。在所有情况下，JQ1治疗后BRD2转录率均增加。当他们使用基因方法降低癌症表达BRD2的能力时，癌症对JQ1和其他BET抑制剂的治疗变得更加敏感。
"这表明BRD2上调导致癌症对BET抑制剂产生抗药性，"Archasappawat解释道。"如果你关闭一条主要高速公路，交通不会消失，只是会重新绕行。BRD2是癌细胞在BRD4被关闭时使用的替代路线，使它们能够生存、增殖并最终转移。"
研究人员表示，未来的研究应着重于了解BRD2和BRD4之间的差异，并开发专门靶向BRD2的药物。同时靶向BRD2和BRD4可能在抗药性开始之前就阻止它，从而改善患者的治疗效果。
"大多数癌症患者必须接受多轮治疗，因为药物会产生抗药性——这几乎是预期的下一步——但我认为这不一定是不可避免的，"Archasappawat表示。"如果我们能够确定癌细胞如何适应抵抗治疗，我们可能能够在抗药性完全形成之前就拦截它。"
更多信息：
Suyakarn Archasappawat等，BRD2上调作为BET抑制的泛癌症适应性抗药机制，《细胞与分子生物学快报》(2026)。DOI: 10.1186/s11658-026-00922-y
关键医学概念
BRD4基因
临床类别
肿瘤学、临床药理学
由加州大学戴维斯分校提供
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