由西班牙国家心血管研究中心(CNIC)领导并与国际研究团队合作进行的一项研究，发现了一种新的分子机制，该机制与最常见遗传性心血管疾病——肥厚型心肌病有关。
发表在《自然心血管研究》上的这项研究还表明，马瓦卡坦——目前可用于治疗该病症的首个靶向疗法——对不同类型的基因突变均有效。
肥厚型心肌病是最常见的遗传性心脏病，也是年轻人和运动员猝死的主要原因。
根据西班牙心脏基金会和西班牙心血管研究网络(CIBERCV)的流行病学数据，该病影响约每250至500人中的1人。在西班牙，估计有95,230人患有此病。
该疾病的特征是心肌异常增厚（肥厚）和心肌细胞(cardiomyocytes)过度收缩（hypercontractility），心肌细胞是负责每次心跳产生力量的心脏肌肉细胞。增厚可能导致心脏血液流出受阻，而异常有力的收缩可能干扰正常心律，在严重情况下可能导致死亡。
肥厚型心肌病是由编码肌小节蛋白(sarcomere proteins)的基因突变引起的，这些蛋白是心脏的分子机械装置。其中，编码心脏肌球蛋白结合蛋白C(cMyBP-C)的MYBPC3基因是最常受影响的基因之一。
这项新研究为理解该疾病提供了重要进展。"我们的工作聚焦于MYBPC3突变的一个亚组的分子机制，与最常见的突变类型不同，这些突变不会降低蛋白质水平，而是改变其与其他心脏蛋白相互作用的能力，"该研究的第一作者Laura Sen Martín解释道。"到目前为止，这些突变导致疾病的精确机制尚未明确定义。"
为解决这个问题，研究团队将cMyBP-C的R502W变体引入小鼠，生成了一个能重现该疾病关键特征的动物模型。对该模型的分析显示，该突变降低了cMyBP-C与肌球蛋白(myosin)相互作用的能力，肌球蛋白是负责心脏收缩的分子马达。
作者表示，这种干扰代表了该患者亚组新发现的致病机制。
唯一靶向药物
鉴于R502W突变引发的分子事件与其他突变类型不同，CNIC团队评估了马瓦卡坦——目前唯一可用于肥厚型心肌病的靶向药物——在新小鼠模型中的疗效。
马瓦卡坦作用于肌球蛋白，调节其活性并减少过度的心脏收缩力。结果显示，治疗阻止了R502W模型和完全丧失cMyBP-C模型中心肌的病理性重塑。然而，只有R502W小鼠显示出运动耐受性的改善。
该药物在实验室生成的人类心脏组织中也证明有效，这些组织来源于诱导多能干细胞衍生的心肌细胞，药物降低了患病组织的过度收缩力。这些发现进一步支持了结果的潜在临床相关性。
"马瓦卡坦和相关分子正在改变肥厚型心肌病患者的治疗；然而，并非所有患者都以相同方式响应，"CNIC心血管系统分子力学研究组负责人、CIBERCV研究员Jorge Alegre Cebollada博士解释道。"我们的研究表明，这种效果差异并非由患者携带的不同突变引起。"
总体而言，该研究证实马瓦卡坦对疾病发展的基础分子机制具有有效性，扩大了可能从治疗中受益的患者范围。
此外，新开发的小鼠模型代表了测试该患者亚组未来靶向疗法的宝贵工具。"例如，我们的实验模型可用于探索早期使用马瓦卡坦是否能改善治疗效果，这是临床环境中仍未解决的重要问题，"Sen Martín总结道。
研究详情发表在《自然心血管研究》期刊，题为"马瓦卡坦在MYBPC3相关肥厚型心肌病的人类和小鼠模型中显示广泛益处"。
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