随着小鼠年龄增长，其肠道细菌发生变化，削弱了肠道与大脑之间的通信。恢复这种连接后，老年小鼠形成记忆的能力恢复到与年轻小鼠相当的水平。
几十年来，与年龄相关的记忆衰退主要被视为始于大脑的问题。但越来越多的证据表明，塑造认知能力的某些过程可能始于更远的地方——肠道。肠道是数万亿微生物的家园，这些微生物帮助调节从消化到免疫的各个方面。
来自加利福尼亚州帕洛阿尔托斯坦福医学院和Arc研究所的研究人员进行的一项新的小鼠研究，揭示了认知老化背后一个令人惊讶的肠脑联系。
研究团队发现，与年龄相关的肠道细菌变化会干扰沿迷走神经传递的信号。迷走神经是连接胃肠道和大脑的主要通信通道。研究结果表明，记忆衰退可能受到大脑外部变化的影响，这为晚年保持认知功能开辟了新的可能性。
斯坦福医学院病理学助理教授、博士克里斯托夫·泰斯(Christoph Thaiss)表示："尽管记忆丧失在老年人中很常见，但它对不同人的影响方式和时间各不相同。我们想知道为什么一些非常年长的人仍能保持认知敏锐，而另一些人从50岁或60岁开始就出现显著下降。我们了解到，记忆衰退的时间表并非固定不变；它在体内是主动调节的，而胃肠道是这一过程的关键调节器。"
研究发现，随着小鼠年龄增长，肠道微生物组（即生活在肠道中的细菌自然群落）发生变化。某些细菌种类变得更加普遍，而其他种类则减少。胃肠道中的免疫细胞检测到这些变化并引发炎症，削弱了通过迷走神经向海马体传递的信号。海马体是大脑中参与记忆形成和空间导航的区域。当研究人员刺激老年小鼠的迷走神经活动时，这些动物重新获得了识别陌生物体和逃离迷宫的能力，表现与年轻小鼠相当。
泰斯表示："仅通过改变肠脑通信就能在动物身上实现年龄相关认知衰退的可逆程度令人惊讶。我们往往认为记忆衰退是大脑内在的过程。但这项研究表明，我们可以通过改变胃肠道的组成来增强记忆形成和大脑活动——这就像大脑的远程控制。"
作为帕洛阿尔托Arc研究所的核心研究员，泰斯是这项发表在《自然》杂志上的研究的高级作者。病理学助理教授、Arc研究所创新研究员玛雅恩·利维(Maayan Levy)博士是另一位高级作者。宾夕法尼亚大学的研究生蒂莫西·考克斯(Timothy Cox)是该研究的主要作者。
利维表示："我们的研究强调，大脑中的过程可以通过外周干预进行调节。由于胃肠道可以通过口服轻松接触，调节肠道微生物组代谢物的丰度是控制大脑功能的一种非常有吸引力的策略。"
电话来自身体内部
曾经，数百种细菌生活在肠道中的想法似乎令人惊讶。如今，肠道微生物组备受关注，因为它不仅影响消化，还影响更广泛的健康。十多年前，科学家就证明改变啮齿动物的肠道微生物组可以改变它们的社会和认知行为。泰斯和利维想知道类似的机制是否有助于解释与衰老相关的记忆丧失和认知困难。
从身体内部传向大脑的信号，包括通过迷走神经从肠道传递的信息，是称为内感受(interoception)的过程的一部分。相比之下，通过味觉、触觉、嗅觉、视觉和听觉从体外传来的信号被称为外感受(exteroception)。
泰斯表示："外感受基本上是我们如何感知外部世界。我们对这一工作原理有大量详细知识。但我们对大脑如何感知体内发生的事情了解甚少。我们不知道有多少种内部感觉，甚至不知道它们都在感知什么。很明显，我们的外感受能力会随着年龄增长而下降——例如，我们需要眼镜和助听器。而这项研究表明，衰老也会影响内感受。"
为了测试肠道微生物组是否导致许多人经历的"健忘时刻"，研究人员将年轻(2个月大)小鼠与年老(18个月大)小鼠同住。由于动物们生活在一起并彼此靠近排便，年轻小鼠暴露于老年小鼠的肠道微生物组，而老年小鼠也暴露于年轻小鼠的微生物组。一个月后，研究人员分析了动物的微生物组。
他们发现，共同居住使年轻小鼠的微生物组变得更像老年动物。当研究人员测试小鼠是否能识别新物体或找到迷宫出口时，拥有老年微生物组的年轻小鼠表现远差于其他年轻小鼠。它们对陌生物体的兴趣减少，在迷宫中的移动方式类似于老年动物。
研究人员还比较了从出生起就在无菌环境中饲养的年轻和老年小鼠，这意味着两组都没有肠道细菌。年轻小鼠保持了形成记忆的能力。但当年轻无菌小鼠接受来自老年小鼠的微生物组时，它们在记忆和认知测试中的表现再次像老年动物。值得注意的是，年老的无菌小鼠在衰老过程中没有失去记忆和认知能力，表现与2个月大的小鼠一样好。
当携带老年微生物组、因此认知能力较弱的年轻小鼠接受为期两周的广谱抗生素治疗时，结果尤为引人注目。它们的认知能力恢复了，探索陌生物体和穿越迷宫的能力与对照组小鼠相当。
泰斯表示："物体识别测试类似于人类的认知识别测试，您会看到一系列图像，然后必须记住在一段时间后哪些是之前见过的。而迷宫测试则类似于人们试图回忆在大型购物中心把车停在哪里。这些任务在小鼠和人类中的共同点是，它们都非常依赖于海马体的活动，因为记忆就是在那里编码的。"
肠道中有什么不同？
随后，研究人员更仔细地研究了小鼠肠道微生物组如何随年龄变化。他们发现，一种名为戈德斯坦拟杆菌(Parabacteroides goldsteinii)的细菌在老年小鼠中相对更加丰富，并与动物的认知衰退直接相关。当年轻小鼠被这种细菌定植后，它们在物体识别和迷宫测试中的表现更差，这种衰退与海马体活动减少相关。
然而，当老年小鼠接受一种激活迷走神经的分子治疗时，它们的认知表现与年轻小鼠难以区分。
进一步的实验表明，戈德斯坦拟杆菌的增加与中链脂肪酸(medium-chain fatty acids)水平升高相关。这些代谢物导致肠道中的一种免疫细胞——髓系细胞——引发炎症反应。这种炎症降低了迷走神经的活动，减少了海马体的活动，削弱了动物形成持久记忆的能力。
利维表示："在人类进化史上，胃肠道可以说是首先进化的器官系统，因此大脑中认知过程的进化无疑受到来自肠道信号的影响。肠道发出的信号很可能在为记忆形成提供背景方面起着重要作用。"
泰斯补充道："基本上，我们已经确定了一条导致认知衰退的三步通路，始于胃肠道老化和随后发生的微生物和代谢变化。肠道中的髓系细胞感知到这些变化，它们的炎症反应通过迷走神经损害了肠道与大脑之间的连接。这是记忆衰退的直接驱动因素。如果我们恢复迷走神经的活动，就可以将老年动物的记忆功能恢复到年轻动物的水平。"
研究人员目前正在研究涉及肠道微生物组和大脑活动的类似通路是否存在于人类中，以及它是否也导致与年龄相关的认知衰退。迷走神经刺激已获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，用于治疗抑郁症或癫痫，以及中风后恢复。研究人员还希望开发监测和可能控制影响记忆形成和认知的外周神经元活动的非侵入性方法。
泰斯表示："我们的希望是，最终这些发现可以转化为临床应用，以对抗人类与年龄相关的认知衰退。"
参考文献："肠道内感受功能障碍驱动年龄相关认知衰退"，作者：Timothy O. Cox, Ashwarya S. Devason, Alan de Araujo等，2026年3月11日，《自然》。DOI: 10.1038/s41586-026-10191-6
本研究由Arc研究所、美国国立卫生研究院(资助号：NIH DK019525, T32AG000255, F30AG081097, T32HG000046, F30AG080958, DP2-AG-067511, DP2-AG-067492, DP1-DK-140021, R01-NS-134976和R01-DK-129691)、伯勒斯·韦尔科姆基金、美国癌症协会、皮尤学者奖、塞尔学者计划、爱德华·马林克罗德特基金会、W.W.史密斯慈善信托、布拉瓦特尼克家族奖学金、预防癌症基金会、波利比奥研究基金会、V基金会、凯瑟琳·W·戴维斯衰老大脑学者计划、麦金尼斯大脑研究所、肯尼斯·雷尼基金会、IDSA基金会和人类前沿科学计划资助。
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