摘要
蒽环类药物治疗开始后出现的新发房颤和早期再入院可能预示着更高的死亡率和不良临床结局风险，但其预后价值尚未得到充分确立。因此，我们旨在评估这种关联。
利用TriNetX联邦电子健康记录网络，我们确定了开始接受蒽环类药物化疗的成年患者。在30天内再入院的患者中，我们将出现新发房颤的患者与未出现房颤的患者进行了比较。进行了倾向评分匹配（1:1）。感兴趣的结果是心力衰竭住院和全因死亡率。最终匹配队列包括2,540名患者。
在30天内再入院的患者中，新发房颤与比无房颤更差的结局相关，包括更高的心力衰竭住院率和全因死亡率。同时具有新发房颤和早期再入院的亚组具有最高的累积事件率。
蒽环类药物治疗期间出现的新发房颤，特别是伴随早期再入院时，识别出一个后续心力衰竭住院和死亡的高风险亚组。将心律失常监测和出院后风险分层纳入蒽环类药物护理路径，可能改善这一脆弱人群的长期心血管和生存结局。
引言
蒽环类药物仍然是治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的基石，但其应用受到已确立的心脏毒性的限制，传统上表现为剂量依赖性心肌病和心力衰竭[1,2]。然而，癌症治疗期间的心血管损伤超出了左心室功能障碍的范畴。在积极的癌症治疗期间，房颤越来越受到重视，并且与肿瘤人群中的不良心血管和生存结局独立相关[3-5]。
与一般人群相比，癌症患者也经历不成比例高的早期医院再入院率[6,7]，这可能反映了潜在的治疗相关毒性和生理脆弱性。尽管如此，新发房颤和早期再入院在接受蒽环类药物治疗的患者中的预后意义尚未得到系统评估。这些早期临床事件是否能识别出后续心力衰竭和死亡风险增高的亚组仍不清楚。阐明这种关系对于监测策略、心血管肿瘤学转诊时机和靶向干预具有重要意义，这与当代心血管肿瘤学实践建议一致[8,9]。
材料与方法
我们利用TriNetX全球协作网络进行了一项回顾性队列研究，这是一个包含152家医疗机构的联邦电子健康记录数据库。TriNetX平台提供对去标识化的人口统计学、诊断、程序和药物数据的访问。使用了Compare Outcomes分析模块。
有记录显示接受蒽环类药物暴露的18岁及以上成年人符合条件。蒽环类药物治疗通过ATC类L01DB（蒽环类药物及相关物质）和多柔比星、柔红霉素或表柔比星的药物记录来定义。房颤通过ICD-10代码I48来定义，包括房颤和房扑。新发房颤被操作化为蒽环类药物暴露后首次记录的I48诊断，且在可用的电子健康记录数据中，蒽环类药物开始前没有先前的房颤/房扑诊断记录。由于此分析使用了结构化的EHR数据，研究无法可靠地确定房颤是有症状的还是偶然发现的，也无法始终捕获使用的诊断方式，例如常规心电图、住院遥测、门诊Holter监测或其他心律监测测试。再入院框架要求初始住院事件后，在首次合格住院事件后5天至1个月内发生再次住院。
构建了两个互斥的队列。队列1包括接受蒽环类药物治疗并符合30天再入院标准但无房颤记录的患者。队列2包括接受蒽环类药物治疗并符合相同再入院标准且有新发房颤的患者，定义为蒽环类药物暴露后首次出现的房颤诊断。使用TriNetX输出中可用的基线变量进行倾向评分匹配。匹配在年龄、性别和种族/民族方面达到了密切平衡。然而，蒽环类药物适应症、癌症分期、治疗意图、基线合并症负担以及Charlson合并症指数等验证过的合并症指数在分析输出中不可完全获得，因此无法纳入匹配模型。
索引事件是从TriNetX实施的队列定义中得出的。结果评估从索引事件后一天开始，没有指定的结束日期，从而捕获队列进入后记录的所有事件。主要结果是心力衰竭住院和全因死亡率。心力衰竭住院/事件使用基于ICD-10-CM的全面心力衰竭结果定义，包括伴有心力衰竭的高血压性心脏病、收缩性心力衰竭、舒张性心力衰竭、收缩性和舒张性心力衰竭合并、右心衰竭、双心室心力衰竭和未指明的心力衰竭代码。因此，当由相应的诊断代码记录时，射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）都被捕获。由于在导出的TriNetX分析输出中LVEF值不可靠，因此未应用特定的左心室射血分数（LVEF）截断值。全因死亡率通过TriNetX的"Deceased"人口统计状态来识别。
为了减少基线变量测量的混杂因素，使用TriNetX输出中可用的特征（包括年龄、性别、种族和民族）以1:1的比例进行倾向评分匹配。匹配前，队列1包括66,580名患者，队列2包括2,608名患者；匹配后，两个队列各包括2,540名患者。匹配在可用的基线人口统计学特征（包括年龄和性别）上实现了密切平衡，两组的平均当前年龄分别为70.2岁和70.4岁，女性患者比例均为43.2%（表1）。在导出的匹配输出中不可用的变量，包括正式的合并症指数、蒽环类药物适应症、癌症分期、治疗意图、基线LVEF、累积蒽环类药物剂量和心脏保护药物使用，作为局限性处理，而非纳入倾向模型。
匹配后进行了比较分析。TriNetX报告了关联度量（风险、风险差、风险比和比值比）、带有log-rank检验的Kaplan-Meier生存分析和危险比，以及带有日期分组事件计数的实例数分析。在TriNetX输出中，风险比和危险比以队列1除以队列2的形式呈现；因此，低于1的值表示队列2的风险更高。
结果
倾向评分匹配后，纳入了5,080名患者（每组2,540名）。匹配后的队列在年龄（平均当前年龄70.2岁对70.4岁；索引时平均年龄64.1岁对64.4岁）和性别（两组女性比例均为43.2%）方面相似。
心力衰竭住院发生在队列1（蒽环类药物加30天内无房颤再入院）的302名患者（11.9%）和队列2（蒽环类药物加30天内有新发房颤再入院）的784名患者（30.9%）中，对应绝对风险增加19.0%（表2）。
TriNetX报告风险差为-0.190（95% CI -0.212至-0.168；p < 0.001），风险比为0.385（95% CI 0.341至0.435）。由于此风险比计算为队列1除以队列2，表明房颤队列中心力衰竭住院风险显著更高（表3）。
Kaplan-Meier分析显示组间明显分离，log-rank χ²为417.93（p < 0.001）。TriNetX报告队列1相对于队列2的危险比为0.273（95% CI 0.238至0.311），再次表明新发房颤患者心力衰竭住院风险显著更高。随访结束时的生存概率在队列1中为65.70%，在队列2中为21.80%。
在实例数分析中，有房颤的患者比无房颤的患者经历更多的心力衰竭事件实例（平均14.80对7.92；p < 0.001）。
全因死亡率发生在队列1的1,041名患者（41.0%）和队列2的1,469名患者（57.8%）中，代表绝对风险增加16.8%（表4）。
TriNetX报告风险差为-0.169（95% CI -0.196至-0.141；p < 0.001），风险比为0.709（95% CI 0.669至0.750），表明房颤队列中死亡率风险更高（表5）。
Kaplan-Meier分析显示队列2的生存情况显著更差，队列1的中位生存期为2,047天，而队列2为438天。log-rank χ²为244.48（p < 0.001），报告的队列1相对于队列2的危险比为0.536（95% CI 0.495至0.580）（图1）。
随访结束时的生存概率在队列1中为33.97%，在队列2中为16.55%。
讨论
在这项大型、倾向评分匹配、真实世界队列研究中，接受蒽环类药物治疗并经历早期医院再入院的患者，新发房颤与后续心力衰竭住院和全因死亡率密切相关。与匹配的无房颤患者相比，有房颤的患者心力衰竭住院的累积发生率几乎高出三倍，中位生存期显著更短。这些发现表明，在此背景下，房颤可能代表临床上有意义的心脏毒性易感性标记，而非孤立的心律失常事件。
蒽环类药物通过氧化应激、线粒体功能障碍和拓扑异构酶IIβ介导的心肌损伤引起剂量依赖性心肌病和心力衰竭是众所周知的[1,10]。Swain等人的重要分析展示了多柔比星治疗患者充血性心力衰竭的累积剂量依赖性发生率[1]，而Zhang等人的机制研究表明拓扑异构酶IIβ抑制是蒽环类药物引起心脏毒性的核心[10]。最近，Cardinale等人强调，早期检测和启动心力衰竭治疗可改善蒽环类药物相关心脏功能障碍的结局[2]。
然而，化疗期间的心血管损伤不仅限于收缩功能障碍。当代心血管肿瘤学框架将心律失常（包括房颤）视为癌症治疗的常见且预后重要的并发症[6,9,11,12]。2022年ESC心血管肿瘤学指南强调，心律异常可能先于或伴随结构性心脏损伤，并需要结构化的监测策略[8]。
蒽环类药物相关的房颤可能通过间接和直接机制产生。化疗早期，房颤可能由急性全身应激因素引发，如肿瘤溶解综合征、电解质紊乱、感染、贫血、容量变化或与住院相关的生理应激。这些机制可能产生短暂或可逆的房颤，特别是在高风险患者中。然而，蒽环类药物也可能通过直接心肌和心房损伤、氧化应激、线粒体功能障碍、炎症以及自主神经/神经激素激活促进心房心律失常发生，甚至在临床上明显的心力衰竭发展之前[4,8,10,12]。因此，蒽环类药物暴露后的新发房颤可能反映了急性可逆触发因素和潜在的心脏毒性易感性。
与一般人群相比，癌症患者中房颤的发生更为频繁[3-5]。Yun等人的一项大型基于人群的分析显示，多种恶性肿瘤类型中房颤发生率显著增加[5]。Farmakis等人强调了癌症和房颤之间的双向关系，由全身炎症、自主神经功能障碍、氧化应激和共同的合并症负担介导[4]。在肿瘤人群中，房颤已被独立地与血栓栓塞、心力衰竭和死亡率相关联[3,12]。
我们的研究通过特别关注蒽环类药物暴露患者并将早期再入院作为临床上相关的风险标记，扩展了这一文献。虽然先前的研究更广泛地评估了癌症中的房颤发生率，但较少研究考察了其在蒽环类药物暴露队列中的预后影响，而新发房颤和早期再入院的联合效应仍未得到充分描述。
癌症患者30天再入院很常见，通常反映治疗相关毒性、合并症负担和临床不稳定性[6,13]。先前的研究表明，癌症患者的再入院率高，并与不良结局（包括死亡率和功能下降）相关[13]。在本分析中，同时具有早期再入院和新发房颤的亚组具有最高的累积事件率，这表明这种组合可能识别出需要更密切出院后心血管监测的患者。
将房颤检测和结构化的出院后风险评估纳入蒽环类药物护理路径，可能代表了一个实用的机会，可以更早识别高风险患者[8,9,14,15]。临床上，蒽环类药物暴露后的新发房颤，特别是伴随30天再入院时，可能成为早期心血管肿瘤学转诊、重复超声心动图评估、心律监测、心血管风险因素优化以及适当考虑心脏保护治疗的触发因素。
几种生物学上合理的机制可以解释观察到的关联。首先，蒽环类药物可能在明显的收缩功能障碍临床表现之前诱导亚临床心肌损伤，而房颤可能代表这一过程的早期电生理表现。其次，癌症相关和化疗诱导的炎症状态可能促进心房结构和电重塑[4,12]。第三，蒽环类药物相关的氧化应激、线粒体损伤和神经激素激活可能使患者易发生心律失常和随后的心力衰竭[10]。最后，发展为房颤的患者可能具有更大的基线心血管脆弱性，这并未被可用的匹配变量完全捕获。综上所述，房颤可能作为心脏毒性易感性的早期表型表达，而不是所有后续不良结局的直接因果中介。全局纵向应变（GLS）可能在LVEF下降之前检测到亚临床心肌功能障碍；然而，GLS数据在导出的TriNetX分析输出中不可用。因此，我们无法确定新发房颤是在心肌应变异常之前、同时还是之后发生的。未来纳入系列超声心动图（包括GLS）的前瞻性研究可能有助于澄清房颤是否在亚临床心室功能障碍的影像学证据之前识别出心脏毒性易感性。
有几个局限性值得考虑。首先，回顾性基于电子健康记录的设计引入了潜在的残余混杂因素，尽管进行了倾向评分匹配。虽然匹配平衡了可用的基线人口统计学特征，但在导出的分析输出中并未完全提供重要的临床和肿瘤学变量，包括蒽环类药物适应症、癌症类型和分期、治疗意图、体能状态、住院疾病严重程度、基线LVEF、预先存在的亚临床心脏功能障碍、社会经济因素、心脏保护药物使用以及Charlson合并症指数等验证的合并症指数。这些因素可能影响房颤风险以及后续心力衰竭住院或死亡率的风险。
其次，在导出的分析输出中无法可靠地量化蒽环类药物的累积剂量、给药强度、暴露持续时间、剂型和伴随的化疗药物。由于蒽环类药物通常作为联合方案的一部分给药，包括乳腺癌中的多柔比星与环磷酰胺联合、肉瘤中的含异环磷酰胺方案以及急性白血病中的含阿糖胞苷方案，我们无法完全评估方案特异性效应，或区分蒽环类药物相关风险与更广泛的治疗背景。
第三，由于心力衰竭是使用ICD-10-CM诊断代码而非超声心动图测量来定义的，我们无法根据LVEF定义的类别对事件进行分类，或对HFrEF、射血分数轻度降低的心力衰竭（HFmrEF）或HFpEF应用特定的LVEF截断值。该分析也未完全区分新发和复发性心力衰竭；因此，一些观察到的心力衰竭住院可能代表复发性或进展性疾病，而非完全新的蒽环类药物相关心脏毒性。
第四，使用结构化EHR文档，通常无法以精确的时间粒度确定房颤发作与后续心力衰竭住院之间的时间关系。因此，这些发现应被解释为蒽环类药物暴露后新发房颤与后续不良结局之间的预后关联，而不是房颤直接导致心力衰竭或死亡的确凿证据。
最后，死亡率被评估为全因死亡率；癌症特异性和心血管特异性死亡率不可用。泛化性也可能受到TriNetX网络内参与医疗机构的影响。
结论
在这项针对经历早期医院再入院的蒽环类药物治疗患者的大型真实世界分析中，新发房颤与心力衰竭住院率增加和生存率降低密切相关。这些发现表明，在此背景下，房颤可能代表心脏毒性易感性的早期临床标记，而非孤立的心律失常事件。
将结构化的心律失常监测和出院后心血管风险评估纳入蒽环类药物护理路径，可能有助于更早识别高风险个体并指导及时的心脏病学参与。有必要进行前瞻性研究，以确定早期心律监测和预防性心脏保护策略是否能够减轻向心力衰竭的进展，并改善这一脆弱人群的长期结局。
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