通过"解除"一对蛋白质的"保镖"角色，研究人员揭示了胰腺癌的一个隐藏弱点。这一发现可能为这种最致命的癌症之一带来更智能、更有效的治疗方法。
胰腺导管腺癌（PDAC）是最常见的胰腺癌类型。其总体生存率约为13%，也是最致命的癌症之一。原因之一是该癌症对几乎所有形式的治疗都具有内在抵抗力，包括化疗、放疗和免疫疗法。
然而，现在由印第安纳大学（IU）医学院研究人员领导的一项新研究已经确定了一种削弱PDAC内置防御能力的方法，为其提供更有效的治疗策略，并可能适用于其他侵袭性癌症。
"这项研究向我们展示了一个胰腺癌的全新脆弱点，"印第安纳大学医学院的肿瘤细胞生物学家、研究合著者梅丽莎·菲舍尔博士（Melissa Fishel, PhD）说。"这为开发比现有任何方法都更有效的联合疗法打开了大门，不仅适用于胰腺癌，也可能适用于其他侵袭性癌症。"
研究人员专注于他们已知与PDAC相关的两种蛋白质：氧化还原效应因子-1（Ref-1）和过氧化还原蛋白-1（PRDX1）。与正常组织相比，这两种蛋白质在胰腺肿瘤中异常丰富，它们携手合作，使胰腺癌细胞对治疗产生抵抗力。通过共同研究Ref-1和PRDX1，研究人员希望看看是否能利用这种伙伴关系，将其转化为治疗弱点。
可以将Ref-1想象成癌症基因的接线员。许多驱动癌症的转录因子（即结合特定DNA序列以控制基因活性的蛋白质）需要处于正确的化学（氧化还原）状态才能工作。Ref-1保持它们开启状态，从而使它们能够提高帮助癌细胞生长、抵抗压力和避免死亡的基因活性。PRDX1本质上是Ref-1的保镖。它的主要工作是清除在细胞中积累的称为活性氧（ROS）的有害分子。通过控制细胞的氧化还原平衡，PRDX1确保Ref-1能够继续执行激活癌症驱动基因的工作。这种"保护服务"使癌细胞更顽强，因为Ref-1及其伙伴即使在压力下也能维持肿瘤的存活。
研究人员使用CRISPR/Cas9基因编辑和小干扰RNA（siRNA）来降低或"敲低"胰腺癌细胞中PRDX1的表达。然后用一种阻断Ref-1氧化还原活性的药物APX2014处理这些细胞。该方法使用细胞培养物（肿瘤细胞和肿瘤微环境的核心组成部分癌相关成纤维细胞（CAFs））、3D共培养模型（更好地模拟肿瘤环境）以及植入人类肿瘤细胞（异种移植）的小鼠进行了测试。进行了检测细胞活力、细胞凋亡（程序性细胞死亡）、转录因子活性、基因表达、蛋白质水平和小鼠生存率的测定和测试。
有必要简要说明一下CAFs，因为它们将在下一部分中出现。在肿瘤中，间质是包围癌细胞的支撑组织。它包括免疫细胞、血管和细胞外基质，或细胞周围的支架。在PDAC中，一种特定类型的间质细胞CAFs主导间质，形成一个物理屏障，使药物和免疫细胞难以穿透肿瘤。不过，CAFs并非被动。它们通过释放生长因子、炎症信号和重塑周围组织与肿瘤细胞进行交流，所有这些都有助于癌细胞抵抗压力、更快生长和扩散。
当Ref-1被抑制时，研究人员发现PRDX1对癌症存活至关重要。去除PRDX1使胰腺癌细胞对阻断Ref-1的药物APX2014更加敏感。其他过氧化还原蛋白没有这种效果。去除PRDX1与APX2014治疗相结合还导致强烈的细胞凋亡。在与CAFs的共培养模型中，这种组合破坏了肿瘤细胞和间质细胞的存活。出乎意料的是，研究表明CAFs依赖于PRDX1和Ref-1等氧化还原蛋白，这意味着肿瘤及其间质处于化学伙伴关系中，在胰腺癌的恶劣环境中相互维持生存。
植入PRDX1敲除肿瘤并用APX2014治疗的小鼠肿瘤更小、更轻，Ref-1水平更低，生存率提高。在人体组织中，患者肿瘤样本显示Ref-1和PRDX1的水平均高于正常组织，证实了它们的临床相关性。
"真正让我们惊讶的是PRDX1在驱动这种效果方面的特异性，"印第安纳大学医学院儿科癌症研究教授、通讯作者马克·凯利博士（Mark Kelley, PhD）说。"在相关蛋白质的整个家族中，只有PRDX1的缺失使肿瘤对我们的Ref-1药物更加敏感。这种组合比单独治疗更有效，在动物模型中，它导致肿瘤更小、生存期更长。"
该研究存在局限性。大多数数据来自实验室培养的细胞和小鼠模型；需要进行人体试验。药物APX2014在小鼠中直接注射到肿瘤中，而临床使用将依赖口服或静脉给药，这可能表现不同。虽然PRDX1耗竭削弱了CAFs，但确切的肿瘤-间质氧化还原相互作用仍知之甚少，可能会限制可预测性。
然而，这些局限性很重要，但研究表明，双重靶向Ref-1和PRDX1可以克服胰腺癌治疗中的药物抵抗，提供一种新的治疗角度。而且，由于其他癌症依赖氧化/氧化还原信号，这种双重靶向方法可以扩展到胰腺癌以外的其他侵袭性癌症形式。
虽然APX2014被注射到小鼠肿瘤中，但其近亲APX3330已经作为口服药物可用，并正在人体试验中进行测试。这提高了缩短转化的可能性——即将从实验室和动物研究转化为可在人体测试的治疗方法——一旦开发出PRDX1抑制剂。
该研究发表在《氧化还原生物学》（Redox Biology）期刊上。
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